重度烧伤患者入院时尿[TIMP-2]×[IGFBP7]水平与早期肾损伤的关系*

杨孟 郭佳 孟祥林

(哈尔滨医科大学附属第一医院1.重症医学科;2.肛肠外科,黑龙江 哈尔滨 150001)

重度烧伤可引发多脏器损伤,其中肾损伤是重度烧伤患者较早出现的并发症,可造成患者死亡[1]。因此,及早诊断重度烧伤并发肾损伤甚是重要。但早期肾损伤无明显的临床症状,血肌酐等传统的评估肾功能的指标难以准确判断机体是否发生早期肾损伤[2-3]。组织金属蛋白酶抑制剂-2(Tissue inhibitor of metalloproteinase-2,TIMP-2)与胰岛素样生长因子结合蛋白7(Insulin-like growth factor binding protein7,IGFBP7)共同影响肾小管上皮细胞周期,二者可辅助诊断肾损伤[4-5]。2014年“NephroCheck®”上市,其是利用[TIMP-2]×[IGFBP7]乘积评估危重患者发生肾损伤的风险[6-7]。胱抑素C(Cystatin C,CysC)是一种仅可被肾小球滤过清除的小分子蛋白,其水平可反映肾小球滤过功能,已有研究[2]将其用于辅助预测重度烧伤并发肾损伤。但尿[TIMP-2]×[IGFBP7]是否可预测重度烧伤并发肾损伤尚不明确。基于此,本研究探讨重度烧伤患者入院时尿[TIMP-2]×[IGFBP7]、血清CysC预测重度烧伤患者并发肾损伤的价值,以期为临床防治重度烧伤患者并发肾损伤提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年11月—2022年6月本院诊治的重度烧伤患者77例为重度组,并选取同期轻中度烧伤患者77例设为轻中度组,另选取同期体检正常者77例为正常组。重度组中男47例,女30例,年龄25～59岁,平均(42.20±9.36)岁;轻中度组中男44例,女33例,年龄25～59岁,平均(41.94±9.28)岁;正常组中男46例,女31例;年龄25～59岁,平均(42.55±9.48)岁。3组性别、年龄比较,差异无统计学意义(P>0.05)。另外根据早期肾损伤的判定标准[8],将重度烧伤患者分为非肾损伤组(重度烧伤患者未并发早期肾损伤患者,45例)和肾损伤组(重度烧伤患者并发早期肾损伤患者,32例)。纳入标准:①重度烧伤患者烧伤总面积范围为30%～49%总体表面积(Total body surface area,TBSA),或Ⅲ度烧伤总面积范围为10%～19% TBSA,若Ⅱ～Ⅲ度烧伤总面积达不到上述百分比,但发生了休克、复合伤、吸入性损伤等,也属于重度烧伤;中度烧伤患者Ⅲ度烧伤总面积<10%,或Ⅱ度烧伤总面积范围为10%～29% TBSA;轻度烧伤患者Ⅱ度烧伤总面积<10%。②受试者资料齐全。③患者烧伤前无肾脏疾病。④患者住院时间>24 h。⑤伤后8 h内入院,且入院4 h内,对所有重度烧伤患者进行复苏。排除标准:①合并糖尿病、高血压者。②有脑梗死史者。③伴有动脉粥样硬化者。④合并胰腺癌或其他肿瘤者。⑤伴有肺部、肝脏严重疾病者。⑥合并尿路梗阻、肾脏肿瘤或其他肾脏疾病者。本研究获得本院伦理委员会批准,且符合《赫尔辛基宣言》。患者均知情并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 酶联免疫吸附法(ELISA)检测尿TIMP-2、IGFBP7水平 收集所有烧伤患者入院24 h内及体检者晨尿7～8 mL,4800 r/min离心5 min,离心半径为10 cm,分离上清液,采用人TIMP-2、IGFBP7 ELISA检测试剂盒(上海乔羽生物科技有限公司,QY-SE0127)、人IGFBP7 ELISA检测试剂盒(北京普利莱基因技术有限公司,AZ0396)制备TIMP-2、IGFBP7的标准品溶液,利用酶标仪(美国赛默飞世尔公司,MultiskanFC)测定TIMP-2、IGFBP7标准品溶液、尿样本的吸光度(检测波长为450 nm),绘制TIMP-2、IGFBP7的标准曲线,结合TIMP-2、IGFBP7的标准回归方程,计算尿样本的TIMP-2、IGFBP7水平,并计算[TIMP-2]×[IGFBP7]值。

1.2.2 血清CysC水平检测 收集所有烧伤患者入院24 h内及体检者空腹外周血3～4 mL,静置约30 min,4800 r/min离心5 min,离心半径为10 cm,分离上层血清,利用全自动生化分析仪(美国Beckman公司,AU5800)按乳胶颗粒增强免疫比浊法检测受试者血清血清CysC水平。

1.2.3 观察指标 比较重度烧伤组、轻中度烧伤组、正常组尿[TIMP-2]×[IGFBP7]水平及血清胱抑素C(CysC)水平;比较非肾损伤组、肾损伤组重度烧伤患者入院时尿[TIMP-2]×[IGFBP7]水平及血清CysC水平;分析并比较入院时尿[TIMP-2]×[IGFBP7]、血清CysC对重度烧伤患者并发肾损伤的预测价值。

2 结果

2.1 3组尿[TIMP-2]×[IGFBP7]水平及血清CysC水平比较 与正常组、轻中度组相比,重度组烧伤患者尿[TIMP-2]×[IGFBP7]水平及血清CysC水平升高(P<0.05);与正常组相比,轻中度组烧伤患者尿[TIMP-2]×[IGFBP7]水平及血清CysC水平升高(P<0.05)。见表1。

表1 3组尿[TIMP-2]×[IGFBP7]水平及血清CysC水平比较Table 1 Urinary [TIMP-2]×[IGFBP7] levels and serum CysC levels were compared among three groups

2.2 非肾损伤组、肾损伤组重度烧伤患者入院时尿[TIMP-2]×[IGFBP7]水平及血清CysC水平比较 与非肾损伤组相比,肾损伤组重度烧伤患者入院时尿[TIMP-2]×[IGFBP7]、血清CysC水平升高(P<0.05),见表2。

表2 非肾损伤组、肾损伤组患者入院时尿[TIMP-2]×[IGFBP7]水平及血清CysC水平比较Table 2 Comparison of urinary [TIMP-2]×[IGFBP7] level and serum CysC level of severe burn patients in non-renal injury group and renal injury group at admission

2.3 入院时尿[TIMP-2]×[IGFBP7]、血清CysC对重度烧伤患者并发肾损伤的预测价值 ROC曲线显示,入院时尿[TIMP-2]×[IGFBP7]预测重度烧伤患者并发肾损伤的AUC为0.873(95%CI:0.786～0.960),截断值为1.06[(ng/mL)2/1000],约登指数为0.733,其灵敏度、特异度分别为84.4%、89.9%;血清CysC预测重度烧伤患者并发肾损伤的AUC为0.699(95%CI:0.589～0.817),截断值为5.52 mmol/L,约登指数为0.327,其灵敏度、特异度分别为59.4%、73.3%;入院时尿[TIMP-2]×[IGFBP7]预测重度烧伤患者并发肾损伤的价值高于CysC(z=2.339,P=0.019)。见图1。

图1 入院时尿[TIMP-2]×[IGFBP7]、血清CysC预测重度烧伤患者并发肾损伤的ROC曲线Figure 1 Urine on admission [TIMP-2]×[IGFBP7] and serum CysC predict ROC curve of severe burn patients with renal injury

3 讨论

肾损伤是重度烧伤患者较早发生的并发症,可升高重度烧伤患者死亡率[1,9]。临床多以血肌酐水平变化作为判断机体发生损伤的标准,但血肌酐水平变化并不仅仅是应激/肾损伤所引起的,体外循环、大量补液、机体代谢等也会影响血肌酐水平变化,血肌酐无法及时反映机体肾损伤情况[2,10-11]。因此,寻找可有效预测重度烧伤患者并发肾损伤的方法,对临床防治早期肾损伤,改善重度烧伤患者生存情况十分重要。

TIMP-2是一种可溶性蛋白,可调节细胞生长,参与白细胞浸润,影响细胞损伤,破坏细胞连接[12-13]。IGFBP7是一种糖蛋白,其可参与细胞损伤,影响炎症反应[14-15]。TIMP-2、IGFBP7均参与肾脏细胞损伤的早期过程,两者在肾小管损伤过程中发挥促进作用[7]。研究[16]发现,TIMP-2、IGFBP7在脓毒症并发肾损伤中呈高水平,检测尿[TIMP-2]×[IGFBP7]水平更有利于临床预测脓毒症并发肾损伤。另外,金魁等[17]报道显示,尿[TIMP-2]×[IGFBP7]可在危重患者入院早期准确预测急性肾损伤的发生,其可作为预测危重患者并发急性肾损伤的指标。本研究中重度烧伤患者入院时尿[TIMP-2]×[IGFBP7]水平高于轻中度烧伤患者、正常者,且轻中度烧伤患者尿[TIMP-2]×[IGFBP7]水平高于正常者,提示尿[TIMP-2]×[IGFBP7]水平与烧伤程度相关。本研究显示,发生早期肾损伤的重度烧伤患者入院时尿[TIMP-2]×[IGFBP7]水平高于未发生早期肾损伤的患者,提示尿[TIMP-2]×[IGFBP7]可能与重度烧伤患者并发早期肾损伤密切相关,推测这与TIMP-2、IGFBP7共同引起肾脏细胞早期损伤有关,二者水平变化可能预测重度烧伤并发早期肾损伤。经ROC曲线分析发现,入院时尿[TIMP-2]×[IGFBP7]预测重度烧伤患者并发肾损伤的AUC为0.873,表明检测入院时尿[TIMP-2]×[IGFBP7]水平可能对于重度烧伤患者并发早期肾损伤具有较高预测价值,尿[TIMP-2]×[IGFBP7]或可成为预测重度烧伤患者并发肾损伤的潜在指标。

CysC是有核细胞产生的一种非糖化蛋白,仅由肾小球滤过,肾小球有轻微损伤时,CysC水平即升高[18-19]。既往报道[20]显示,CysC在严重烧伤并发肾损伤中水平较高,经高渗盐水复苏后,CysC水平降低。本研究显示,烧伤患者入院时血清CysC水平高于正常者,且重度烧伤患者CysC水平更高,提示CysC可能与烧伤程度有关。进一步研究发现,发生早期肾损伤的重度烧伤患者入院时血清CysC水平高于未发生早期肾损伤的患者,且入院时血清CysC水平预测重度烧伤患者并发肾损伤的AUC为0.699,提示入院时血清CysC水平对重度烧伤患者并发肾损伤预测价值较低,其对临床评估重度烧伤患者并发肾损伤的指导价值有限。

由于时间、经费等限制,本研究未深入探讨TIMP-2、IGFBP7在重度烧伤并发肾损伤中的机制,后期将扩大样本量、结合基础研究探究TIMP-2、IGFBP7在重度烧伤并发肾损伤中的作用机制,以增加本研究的准确性。

4 结论

本研究结果提示,发生早期肾损伤的重度烧伤患者入院时尿[TIMP-2]×[IGFBP7]水平及血清CysC水平较高,入院时尿[TIMP-2]×[IGFBP7]水平对重度烧伤患者并发肾损伤的预测价值优于血清CysC水平,或可作为潜在的预测标志物。