自体动静脉内瘘维持性血液透析患者腹主动脉钙化预测模型的构建*

任丽丽 郭宁 冯静静 杨惠敏 杨向东

(1.山东大学齐鲁医院血液透析中心,山东 济南 250012;2.齐河县人民医院肾内科,山东 德州 251100)

慢性肾病(Chronic kidney disease,CKD)是世界范围内的公共健康问题,随着CKD患者肾功能逐渐减低,最终将发展成为终末期肾病(End stage renal disease,ESRD)[1]。肾脏替代疗法是ESRD患者最主要的治疗方式,血液透析疗法是我国ESRD患者最常选择的肾脏替代治疗方式[2],其中自体动静脉内瘘(Arteriovenous fistula,AVF)是临床实践指南推荐的首选血管通路[3-4]。虽然依赖于AVF的维持性血液透析具有能够延长患者的生存时间和减少透析并发症的优势,但因此导致的血管钙化,尤其是腹主动脉钙化在这类患者中十分常见[5]。目前的研究[6-8]普遍认为血液透析患者腹主动脉的钙化与心血管疾病的发病率和死亡率密切相关。据刘志红等[9]研究可知,中国透析患者在为期4年的随访中,有79.3%的患者发生了腹主动脉钙化(Abdominal aortic calcification,AAC),但在随访过程中,不到一半的患者定期完成了腹主动脉钙化的评估。这些结果表明在实际生活中,维持性血液透析过程中发生的AAC容易被患者及临床工作者所忽视,并且反复的影像学检查也难以获得患者较好的依从性。因此,本研究拟以自体动静脉内瘘维持性血液透析患者的一般资料及临床资料出发,构建能够及时发现这类患者发生AAC的列线图模型,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月—2022年10月于山东大学齐鲁医院血液净化中心规律行维持性血液透析的患者175例,依据是否发生ACC分为AAC组(n=140例)和非ACC组(35例)。纳入标准[10]:①年龄>18岁。②使用自体动静脉内瘘透析时间不低于3个月。③每周透析不低于2次,每次4～5 h。排除标准[11]:①患有结缔组织病、严重感染、原发甲状腺及甲状旁腺疾病、恶性肿瘤、近1个月内的心血管疾病。②患有严重营养不良、精神疾病、近1个月内有手术史。③其他影响钙、磷代谢紊乱的疾病。④近3个月有使用影响钙磷代谢的药物,如糖皮质激素、钙剂、磷酸盐合剂等。患者均知情并签署知情同意书。

1.2 AAC评定标准及应变量的确定 所有患者均完善腹部侧位X线,采用半定量评分系统[12]对患者的AAC进行评分,该评分系统重点关注腹部X线下患者第一节腰椎至第4节腰椎位置对应的腹主动脉前后壁的钙化斑块的长度。评分标准如下:0分,无主动脉钙化沉积;1分,小而分散的钙质沉积物填充少于相应椎体长度的1/3;2分,中等量的钙化沉积物约为相应椎体长度的1/3及以上,但小于2/3;3分,严重钙化量超过相应椎体长度的2/3及以上[11]。腹主动脉钙化评分(Abdominal aortic calcification score,AACS)累积总分为24分。本研究将纳入研究对象是否发生AAC作为应变量,当AACS记为0分时判定为非AAC患者(35例),AACS评分大于0分时判定为AAC患者(140例)。

1.3 一般资料及临床资料的收集 一般资料包括年龄、性别、维持血液透析时间(计量单位为月)、糖尿病史、吸烟史(入院前吸烟超过100支)。体格检查资料包括 BMI、收缩压、舒张压,所有体格检查资料以透析前的数据为准。抽取患者透析日静脉血,收集实验室资料包括WBC、Hb、HCT、Alb、血钙、血磷、 TC、TG、HDL、LDL、PTH、血清铁和总铁结合力(Total Iron binding capacity,TIBC)。

2 结果

2.1 两组患者临床特征比较 两组年龄、性别、糖尿病患病率、BMI、吸烟史比较差异均无统计学意义(P>0.05)。AAC组收缩压和舒张压较非AAC组较高(P<0.05)。AAC组Hb、HCT、维持透析时间高于非AAC组(P<0.05),其他实验室指标组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 自体动静脉内瘘维持性血液透析患者临床特征Table 1 Clinical characteristics of patients on arteriovenous fistula maintenance haemodialysis

2.2 风险预测因子的选择及列线图预测模型的构建 以纳入患者是否发生AAC为应变量,共纳入表1中22个自变量。因为不同自变量间可能存在线性相关,因此基于Lasso回归进行降维处理并最终筛选出能够有效对应变量进行预测的风险因子。经Lasso回归分析结果可知,随着惩阶系数(λ)不断增大最初纳入自变量系数被逐步压缩直至为0被剔除(见图1)。Lasso回归分析结果展示了两个惩阶函数值,分别为Log(λmin)和Log(λ1se),其中Log(λ1se)代表以相当于1个λ值标准误为界作为筛选变量的标准。为避免过度拟合和寻找最佳的惩阶函数值以筛选具有代表性的预测变量,使用Log(λ1se)值为选择预测变量的标注值。最终筛选出9个有效的预测变量,分别为年龄、患者有糖尿病、BMI、舒张压、维持血液透析时间、Hb、PTH、Alb、TIBC。见图2。

图1 22个临床特征的系数曲线图Figure 1 Coefficient curve for 21 clinical features

图2 十折交叉验证法变量筛选图Figure 2 Ten-fold cross-validation method for variables screening

将筛选出的预测变量纳入多因素Logistic回归分析以计算纳入患者发生AAC的回归系数(见表2)并建立预测方程。最终的方程式为LogitP= -8.42+0.007×年龄+0.26×糖尿病+0.09×BMI+0.10×舒张压+0.02×维持透析时间+0.40×Hb+0.002×PTH-0.86×Alb-0.04×TIBC。为了预测方程应用能够更加简便,本研究绘制了预测模型的列线图(见图3)。后续应用中,随着依赖AVF行维持性血液透患者相关指标的进入可获得最终的总评分,依据评分标尺能够评估研究对象发生腹主动脉钙化的概率。

图3 自体动静脉内瘘维持性血液透析患者发生腹主动脉钙化预测模型的列线图Figure 3 Nomogram for abdominal aortic calcification in patients on arteriovenous fistula maintenance haemodialysis

表2 经Lasso回归筛选变量的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis of variables screened by Lasso regression

2.3 列线图预测模型的评价 首先,利用列线图预测模型对AAC组和非ACC组患者的鉴别能力产生混淆矩阵图,其中真阳例数(TP)为87,假阳例数(FP)为4,真阴例数(TN)为31,假阴例数(FN)为53(见图4)。依据混淆矩阵图计算得出模型的精准率为0.96[TP/(TP+FP)]、准确率为0.67[(TP+TN)TP+TN+FP+FN]、特异度为0.89[TN/(TN+FP)]、敏感度为0.62[TP/(TP+FN)],由此可见该模型虽然对AAC和非AAC患者的鉴别能力只有0.67,但是鉴别AAC组患者的效率能够达到0.96,提示该模型能够有助于临床工作中有效的筛选出AAC患者并及时进行腹主动脉钙化的管理。随后,采用Bootstrap法自我采样500次以产生预测模型的ROC曲线评估该模型的整体预测效能,结果提示AUC为0.84[95%CI(0.76, 0.89)],提示本研究中预测模型具有较好的预测效能(见图5)。在决策曲线中,可知对全部研究对象进行干预和全部不进行干预相比,利用该预测模型对参与者是否发生AAC进行筛选后进行干预能够使患者获得较好的获益度(见图6)。CA曲线提示列线图模型的预测值与纳入本研究的实际值之间具有良好的一致性,见图7。

图4 预测模型的混淆矩阵图Figure 4 Confusion matrix of the prediction model

图5 列线图预测模型的ROC曲线Figure 5 ROC curve of the nomogram

图6 列线图模型的决策曲线Figure 6 Decision curve of the nomogram

图7 列线图模型的校准曲线Figure 7 Calibration curve of the nomogram

3 讨论

血管钙化是引起心脑血管疾病高发病率和高死亡率的重要因素之一,在CKD尤其是ESRD患者中血管钙化更加常见。既往研究[13-14]认为维持性透析患者发生的心脑血管不良事件与腹主动脉发生钙化密切相关,但是与冠状动脉钙化相比,AAC仍没有得到足够深入的研究并且由于病理上进展的隐匿性常被患者所忽略[15]。因此,开发一种能够动态评估维持性血液透析患者腹主动脉钙化是否发生的简易工具有重要的临床意义。列线图预测模型能够个体化评估临床事件发生风险的统计学模型,通过评分的方式能够简便地预测患者发生某临床事件的概率[16]。截至目前,仍未见有效地关于AAC的临床预测模型。本研究利用依靠AVF行维持性血液透析患者的一般资料和实验室检查资料构建了列线图预测模型,结果提示该模型的精准率能够达到0.96,AUC为0.84,是一个能够预测该类患者发生AAC的预测模型。

在本研究通过Lasso回归筛选了9个用于构建列线图模型的变量,分别为年龄、患者有糖尿病、BMI、舒张压、维持血液透析时间、Hb、PTH、Alb、TIBC。既往研究[17-18]表明年龄、糖尿病、肥胖是血管钙化的独立影响因子,这与本研究结果类似。血压测量包括收缩压和舒张压,其中收缩压主要反应血管的阻力,而舒张压主要反应人体血管对血液储备能力的大小,传统观点认为单纯控制收缩压能够减少心血管疾病的发生率和死亡率[19],但也有研究[20]认为舒张压与心血管事件的相关性在CKD患者中较收缩压更加明显。另外,由于收缩压和舒张压之间存在强相关性,因此在Lasso回归分析时通过共线性筛查将导致收缩压和舒张压不可能同时作为预测变量进入模型。但是,不可否认的是无论是收缩压和舒张压都与维持性血液透析患者发生AAC密切相关。此外,从构建预测模型的角度出发,血压与AAC之间存在何种因果关系不在本研究探讨范围之内。与既往研究[13,21]类似的是,本研究也发现维持性血液透析时间与AAC的发生密切相关,这可能与维持透析时间越长的患者容易发生营养不良,而营养不良与AAC发生密切相关[21]。同样,有研究[22]表明Alb是简单评估维持性血液透析患者营养状态的指标之一,Alb越低的患者发生AAC的风险越大,本研究也得到了同样的结论。继发性甲状旁腺功能亢进是CKD和ESRD患者常见的并发症,由于异常PTH的存在将导致钙磷代谢紊乱从而引起血管、心脏瓣膜、软组织等部位的转移性钙化[23-24],与本研究所建立预测模型结果一致,PTH越高的患者发生AAC的总评分越高。贫血是CKD和ERSD患者常见的并发症之一,主要原因是由于EPO的绝对缺乏[25]。与Hb和红细胞计数能够直接反应人体贫血程度的指标相比,TIBC反应的是转铁蛋白与铁结合的能力,从贮存铁的水平进一步反应机体贫血的程度。与既往研究[26]结果相同,本研究发现AAC组患者TIBC较非AAC降低,这可能与维持性透析患者长期处于慢性炎症状态从容导致铁的吸收障碍有关[27-28]。在本研究建立的预测模型中,随着TIBC的减低,患者发生AAC的风险是增加的。

然而,本研究也存在一定的局限性。首先,本研究虽然通过bootstrap法对模型进行了内部验证,但由于样本量的限制未能进一步进行外部验证,仍需多中心、大样本的后续研究证实。另外,由于本研究为单中心、回顾性研究,数据采集过程中可能存在一定的偏倚,后续需要前瞻性队列研究进一步证实。

4 结论

本研究结果提示,基于年龄、患者有糖尿病、BMI、舒张压、维持血液透析时间、Hb、PTH、Alb、TIBC所建立的列线图预测模型能够有效地筛选依赖AVF行维持性血液透析而发生AAC的患者,从而及时对这类患者进行干预以降低血管不良事件的发生率。