基于乳酸脱氢酶的诺模图模型对卒中相关性肺炎的预测价值

戴才俊 严丹 黄琪琪 任文炜 涂军伟

卒中相关性肺炎（stroke associated pneumonia，SAP）是一种多因素疾病，是卒中后常见并发症之一，患病率为5%～22%［1］。SAP 会延长住院时间，增加严重残疾的发生率，甚至死亡［2］。目前已有关于SAP 预防性使用抗生素的研究，然而，这些研究结果提示预防性使用抗生素并未能降低SAP 的发生率［3］。乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）是一种在几乎所有器官系统细胞中均存在的酶［4］。临床和实验研究表明LDH 参与炎症反应［5］。本研究将建立诺模图预测模型进一步确定LDH 对SAP 的预测作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2013 年2 月至2021 年1 月温州医科大学附属第一医院收治脑卒中患者5,481 例。纳入标准：①经计算机断层扫描或磁共振成像证实的脑卒中；②年龄≥18 岁；③发病7 d 内。排除标准：①入院前两周发热或活动性感染；②短暂性脑缺血发作；③卒中前有肺炎；④严重疾病，包括肿瘤、血液系统疾病、肝肾功能障碍；⑤资料不完整。最终纳入4,552 例患者，分为SAP 组（n=754）和Non-SAP 组（n=3,798）。根据美国疾病控制与预防中心修改的医院获得性肺炎标准［6］，由2 名经验丰富的神经学专家在卒中发生后住院前7 d 内诊断为SAP，并通过胸部X 线和计算机断层扫描确诊［7］。本研究经温州医科大学第一附属医院伦理委员会批准。所有数据均是匿名的，因此知情同意被豁免。

1.2 方法 收集资料，包括年龄、性别、吸烟和饮酒史、体质量指数（BMI）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、吞咽困难、卒中类型、住院时间、估计肾小球滤过率（eGFR）、白细胞、LDH、肺炎结局和合并症（高血压、糖尿病、肝病和房颤）。NIHSS 评分用于评估脑卒中严重程度。入院第2 天8 ∶00～10 ∶00空腹采血，测定生化指标。通过非器械吞咽试验确定吞咽困难程度在入院后第1 天由临床医师进行评估。根据吞咽困难评估结果，对患者进行不同饮食管理（普通饮食、半流质饮食、糊状饮食、鼻饲饮食）。A2DS2 评分被认为是预测卒中肺炎的有效工具，并纳入分析本研究模型的有效性和准确性。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0 和R（version 3.6.3）软件。计量资料以（）表示，计数资料以n（%）表示。采用随机数生成法将患者随机分为训练组和验证组（比例为70 ∶30）。采用单变量和多变量Logistic 回归分析估计训练队列中每个变量的优势比（OR）和相应的95%置信区间（CI），以评估这些变量的潜在相关性。将初始单因素分析和多因素Logistic 回归分析中有显著性的变量纳入最终的诺模图预测模型。受试者工作特征曲线（ROC）评估诺模图模型的预测能力，校准曲线评估诺模图模型的准确性，决策曲线分析评估训练组和验证组诺模图模型的临床应用价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征和单因素分析 4,552 例患者中，754 例患者被诊断为SAP。训练组和验证组SAP 发病率分别为16.2%和17.3%。与非SAP 组相比，SAP 患者在训练组和验证组中年龄更大、房颤发生率更高、NIHSS 评分更高、白细胞水平更高、吞咽困难更严重、住院时间更长、eGFR 更低（P＜0.05）。脑出血患者比脑梗死患者更易发生SAP（P＜0.05）。见表1-2。

表1 训练组与验证组临床特征比较

表2 SAP组和Non-SAP组单因素分析

2.2 乳酸脱氢酶和卒中相关性肺炎 在训练组和验证组中，SAP 组LDH 水平均高于非SAP 组（P＜0.001）。ROC 曲线评估血清LDH 预测SAP 的预测能力，训练组的ROC 曲线下面积为0.717（95% CI：0.693～0.741），验证组的ROC 曲线下面积为0.724（95%CI：0.689～0.760）（见图1）。截断值为242.5U/L 时，血清LDH 预测SAP 的特异度为66.2%，敏感度为69.4%。根据临界值将训练组患者分为高LDH 组（＞242.5 U/L）和低LDH 组（≤242.5 U/L）。在未调整混杂因素前，高LDH 组SAP 发生风险较高（OR=3.99，95%CI：3.28～4.86，P＜0.001）。调整混杂因素后，结果仍然显著（OR=1.90，95% CI：1.51～2.39，P＜0.001）。这些发现在验证组中保持不变，未校正模型和校正模型的OR 值和95%CI 分别为3.92（95% CI：2.93～5.25）和2.01（95%CI：1.43～2.85）（P＜0.001）。

图1 训练组（A）和验证组（B）中SAP预测不同评分系统间ROC曲线下面积比较

2.3 SAP 发生的相关因素分析 单因素分析显示，年龄、房颤、卒中类型、吞咽困难、住院时间、NIHSS评分、LDH、白细胞、eGFR 均与SAP 的发生有关（P＜0.05）。多因素分析显示，脑出血、高龄、吞咽困难较重、NIHSS 评分较高、住院时间较长、LDH 较高、白细胞升高均为SAP 的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 训练组中SAP发生率的预测变量的单因素和多因素回归分析

2.4 预测诺模图构建与验证 LDH 是影响预测结果的最重要因素，其次是白细胞。在该诺模图模型中，每个患者的总分由每个独立预测因子的分值相加得出，总分将预测SAP 的发生风险（见图2）。ROC 曲线验证诺模图模型，发现该ROC 曲线下面积在训练组中为0.842（95%CI：0.824～0.860），特异度为73.5%，敏感度为81.0%，在验证组中为0.847（95%CI：0.820～0.873），特异度为71.3%，敏感度为83.8%（见图1）。A2DS2在训练组和验证组中的ROC 曲线下面积相似（均为0.748）。在训练组和验证组中，LDH 的ROC 曲线下面积分别为0.717 和0.724。进一步在训练组和验证组中生成校准曲线，该诺模图模型预测卒中患者SAP 的准确性高（见图3）。决策曲线分析表明该诺模图模型在临床应用中有较大的优势，可以帮助临床医师做出决策（见图4）。

图2 预测脑卒中患者SAP发生率的诺模图预测模型

图3 训练组（A）和验证组（B）的诺模图校准曲线

图4 训练组（A）和验证组（B）的决策曲线分析

3 讨论

本研究显示，较高的LDH 水平与较高的SAP 风险显著相关。年龄、住院时间、吞咽困难、卒中类型、NIHSS 评分和白细胞与SAP 独立相关，与LDH 一起纳入诺模图风险预测模型。该诺模图预测模型具有良好的预测能力及准确性，其中LDH 是预测模型的最重要因素。

研究发现LDH 升高与COVID-19 发病率和死亡率的增加显著相关［8］。LDH升高与中东呼吸综合征也密切相关［9］。另外，LDH 可用于预测动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者术后肺炎的发生率［10］。与以往研究一致，本研究发现较高的LDH 水平是SAP 的危险因素。高LDH（＞242.5 U/L）患者SAP 风险增加近4 倍。此外，基于LDH 的诺模图模型预测能力好，其中以LDH 为显著贡献。研究发现LDH 可以增加乳酸的产生，导致细胞毒性T 淋巴细胞的抑制［11］，并增强巨噬细胞内脂多糖引起的炎症反应。T 细胞数量下降也与严重急性呼吸综合征患者预后不良相关［12］。因此LDH 可能通过对免疫系统的影响导致SAP 的发生。

既往研究发现，高龄与SAP 风险增加有关［13］，NIHSS 评分与SAP 密切相关，可用于预测卒中患者肺炎风险［14］，NIHSS 评分高的卒中患者更有可能发生肺炎［15］。另外，约2/3 脑卒中患者会出现吞咽困难，吞咽困难可能导致严重的并发症，如营养不良、气道阻塞和吸入性肺炎［16］。吞咽困难是SAP 的独立预测因素，已经得到较好的证实［17］。此外，白细胞数量也是炎症反应的重要指标，白细胞数量高与急性缺血性脑卒中的死亡率和预后不良密切相关［18］。较长住院时间与SAP显著相关［19］。脑出血也是SAP 的独立危险因素［20］。与既往研究一致，本研究发现上述因素均是导致SAP 发生的危险因素。

A2DS2 是预测脑卒中患者SAP 发生率简单有效的评分方法［21］。本研究中，基于LDH 的诺模图预测能力较A2DS2 评分系统更强。因此，对于已行LDH 检测的患者，本研究中建立的诺模图模型对预测SAP 的发生率可能有较大帮助。

综上所述，较高的LDH 水平与SAP 风险相关。由此构建的诺模图预测模型具有良好的预测准确性，为临床医师更好评估卒中患者SAP 情况，并尽快干预治疗和提高整体生活质量提供一定的临床价值。