通脉化癥合剂治疗阳虚血瘀型子宫腺肌病的疗效评价

王领弟，刘 洋，石雅馨，王子璐，徐 丽，师 伟

1.山东中医药大学附属医院妇科，山东 济南 250014；2.山东中医药大学第一临床医学院，山东 济南 250014；3.山东中医药大学第二附属医院妇产科，山东 济南250001

子宫腺肌病是妇科难治性病种，是一种子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层内生长的良性疾病，发病率为10%～47%，且逐年升高，发病年龄呈年轻化趋势。其可导致进行性痛经（53.4%）、月经量多或经期延长（69.4%）、继发不孕等临床症状，严重影响女性的身心健康［1］。中医学多将本病归纳为“癥瘕”“痛经”“月经过多”“不孕”等范畴［2］。中医认为子宫腺肌病的基本病机为“血瘀”，常夹杂阳虚、气滞、痰凝等多种病理因素，多虚实夹杂。本课题组前期研究［3-5］，总结本病的中医核心病机为“瘀血内停、渐至癥瘕”，发现“阳虚”为子宫腺肌病人群重要证候之一［3］，且在治疗阳虚血瘀型子宫腺肌病方面具有丰富的经验。本研究主要探讨通脉化癥合剂治疗阳虚血瘀型子宫腺肌病患者痛经等症状的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2022 年1—11 月就诊于山东中医药大学附属医院的阳虚血瘀型子宫腺肌病患者65 例。1 例因转手术治疗而剔除，1 例失访脱落，最终纳入63 例。年龄20～50岁，平均（41.13±7.80）岁；病程6～45个月，平均（15.16±7.88）个月；痛经44例，慢性盆腔痛22例。本研究获得医院伦理委员会批准（2023-046-YW）。

1.2 诊断标准

①西医诊断标准依据《子宫腺肌病诊治中国专家共识》等［6-7］文献中的标准，结合患者病史、临床症状、体征及相关辅助检查结果作出临床诊断。②阳虚血瘀证中医辨证分型标准参照谈勇等［8-9］的《中医妇科学》制订。阳虚血瘀证：症见经期腹痛，得温痛减，经行量多，或经期延长，淋漓不尽，色黯淡，夹血块，盆腔有结节或包块，肛门坠胀不适；面黯淡，四肢不温，乏力懒言，大便不实；舌淡胖，色紫黯，苔薄白，脉沉。

1.3 纳入及排除标准

1.3.1 纳入标准 ①符合西医诊断标准和阳虚血瘀证中医辨证分型标准；②年龄18～50 岁，尚未绝经者；③月经周期规律，为（28±7）d；④超声检查（腔内）示子宫不同程度增大，子宫肌层回声不均，子宫前后壁不对称性增厚，病灶与周围无明显界限，子宫内膜、肌层分界不清，内膜线前移。

1.4 治疗方法

口服通脉化癥合剂50 mL，兑入黄酒10 mL 煎煮5 min，餐后30 min温服，每日3次。每3个月经周期为1 个疗程，共治疗2 个疗程，经期不停药，经量多则停用。通脉化癥合剂组成：桂枝10 g，当归10 g，生黄芪20 g，茯苓10 g，川芎9 g，赤芍10 g，牡丹皮10 g，炒桃仁10 g，土鳖虫9 g，酒大黄6 g，重楼9 g，白花蛇舌草10 g，大枣12 g，生姜3 g，蜂蜜9 g。疼痛难忍者，可酌加止痛类药物布洛芬，贫血者可酌加补血药物（多糖铁复合物等），记录服用药物、时间、剂量及缓解程度。

1.5 观察指标

1.5.1 主要指标 ①痛经评分，包括视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）评分及痛经持续时间。②月经量评分，采用月经失血图（pictorial blood loss assessment chart，PBAC）评分。③慢性盆腔疼痛（chronic pelvic pain，CPP）评分及疼痛持续时间。①②的评价时点为治疗前与治疗第3、6个周期的经期，③的评价时点为治疗前与治疗第3、6 个周期月经结束后至下次月经来潮前。

1.5.2 次要指标 ①中医证候评分，评价时点为治疗前与治疗第3、6 个周期月经干净后至下次月经来潮前。②子宫体积，子宫体积（cm3）=π×4/3×长径×横径×前后径，评价时点为治疗前与治疗第3、6个周期的同一时间点。③血清糖类抗原125（CA125）、催乳素、血红蛋白水平，评价时点为治疗前与治疗第3、6个周期月经结束后3～7 d。

1.5.3 安全性指标 治疗前与治疗第3、6 个周期月经干净后3～7 d 内行血常规、尿常规、生化功能及心电图检查，记录不良反应。

1.6 统计学方法

应用SPSS 21.0软件进行数据分析。计量资料符合正态分布者以表示，非正态分布者以M（QL，QU）描述。符合正态分布者以时间为效应因子行单因素重复测量方差分析，其中不满足球形假设者采用Huynh-Feldt 校正系数校正结果；不符合正态分布者采用非参数检验Friedman 法分析；不同时间点两两比较采用Bonferroni 法。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

痛经持续时间及VAS 评分、CPP 评分及CPP 持续天数、PBAC 评分、中医证候评分、血红蛋白的变化均有时间效应，差异均有统计学意义（均P＜0.01）；而子宫体积、CA125和催乳素，差异均无统计学意义（均P＞0.05）（表1）。

表1 各项指标随服药时间的重复测量检验

表2 符合正态分布的评价指标比较（）

表2 符合正态分布的评价指标比较（）

注：CPP为慢性盆腔疼痛。与治疗前比较，aP＜0.01；与治疗第3个周期比较，bP＜0.01。

表3 非正态分布的评价指标比较［M（QL，QU）］

治疗第3、6 个周期与治疗前相比，痛经持续天数、CPP 评分、CPP 持续天数、PBAC 评分、中医证候评分、血红蛋白均有明显改善，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。治疗第3个周期与治疗前相比，VAS评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗第6 个周期与治疗前、治疗第3 个周期相比，差异均有统计学意义（均P＜0.01）。而子宫体积、催乳素、CA125 治疗前后差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

63 例患者生命体征均无异常，仅1 例谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）在治疗第3 个周期轻微升高，至第6 个周期时降至正常范围，无临床意义。治疗期间患者均无药物不良反应。

3 讨论

3.1 子宫腺肌病阳虚血瘀的证型特点

子宫腺肌病归属中医“癥瘕”范畴，其发病机制复杂，以“血瘀”为核心病机，常兼夹多种证候要素，是一种临床难治性病证。子宫腺肌病为渐进性加重性疾病，发病日久，久病及气，患者素体阳气虚弱者甚多。陈无择在《三因极一病证方论》中言“妇人癥瘕，并属血病”，故而本病气血辨证关键在气虚、在血瘀。国医大师夏桂成认为“癥瘕性痛经（子宫腺肌症）”主要是“阳虚瘀结”，常兼夹“郁火”“寒凝”“气虚”等因素，实为“上则心肝郁火，下则肾阳偏虚”之证［10］。岐黄学者赵瑞华教授则提出子宫腺肌病在辨病层面属“癥瘕”无疑，在辨证层面则与“素体阳虚、复感寒邪”密切相关［11］。本课题组前期临床研究结果表明，“阳虚”和“血瘀”为本病的2 个重要证候要素，“阳虚血瘀证”为本病主要证型之一［3］。既往323例子宫腺肌病患者的体质调查结果表明，阳虚质占比最高（42.41%），且在有痛经症状的子宫腺肌病患者中，阳虚质占比较高［12］。《内经》云“阳化气，阴成形”，“阳化气”不足则致“阴成形”有余，气为阳，血为阴，病理产物“瘀血”即为“阴成形”过盛的表现，故而阳气虚弱所致血瘀是子宫腺肌病发病的基本病机。阳气虚摄血无力，则经行量多或淋漓不尽；气虚推动无力，则血多夹块、形成包块结节；阳气虚不能温煦，则表现出畏寒等寒象症状。

3.2 通脉化癥合剂组方来源与分析

通脉化癥合剂由15 味药物组成，组方内涵源于《金匮要略》中“当归芍药散”“桂枝茯苓丸”“下瘀血汤”“黄芪建中汤”等经典名方，再合入妇科专病用药及抗瘤中药（重楼、白花蛇舌草）组合而成。本方历经山东中医药大学附属医院妇科数代名老中医的学术经验［13］，传承齐鲁中医妇科温补学术思想，紧扣子宫腺肌病阳虚血瘀证的病机，温补与温通兼施，立法遣药，配伍合理。方药解析：君药2 味，为桂枝和当归，二药相配，意在温通阳气，活血化瘀，统摄全方。臣药4 味，为黄芪、茯苓、川芎、赤芍，分别配伍君药，发挥温阳通脉的作用，君臣之间，当归、赤芍、川芎、茯苓又互相配合，为《金匮要略》中“当归芍药散”主治妇人经期“腹中拘急，绵绵作痛”之意。佐药6 味，分别为牡丹皮和炒桃仁、重楼和白花蛇舌草、土鳖虫和酒大黄，行气活血、化瘀散结。方中桂枝、茯苓、赤芍、牡丹皮、炒桃仁5 味，合为《金匮要略》中“桂枝茯苓丸”，是治疗癥瘕的首张方剂，取其活血化瘀、缓消癥瘕之要意，是通脉化癥合剂的核心配伍。子宫腺肌病患者久瘀成毒［14］，少佐重楼与白花蛇舌草，共奏解毒散结、化瘀止痛之功。方中酒大黄、土鳖虫和炒桃仁三者共为《金匮要略》中“下瘀血汤”，功能破血下瘀，主治“腹中有干血”，加强全方活血化瘀、通经止痛之力。合生姜、大枣、蜂蜜共煎取，一方面，“姜枣蜜”作为引药可调和药性，解土鳖虫和重楼之小毒，同时发挥温胃健脾的作用。另一方面，方中生姜、蜂蜜配合黄芪、桂枝、赤芍，亦是取《金匮要略》中“黄芪建中汤”之意，可增强益气健中之力，使得中焦健运有助于气血运化，尤适用于阳虚血瘀之证。临床服药时，适量黄酒合用以助药力，因黄酒之性热，味辛甘，可温经散寒、通血脉，助药势；另外，黄酒与红花合取《金匮要略》中“红蓝花酒”之方意，能治“腹中血气刺痛”，加强活血止痛之功效。

3.3 基于影像学的子宫腺肌病客观指标评价

渐进性增大的子宫是子宫腺肌病的主要体征之一，早发现、早诊断、早治疗是子宫腺肌病2级预防的核心［15］，而影像学检查作为早诊断的客观依据尤为重要。子宫腺肌病的影像学检查主要包括阴道超声（transvaginal ultrasound，TVUS）、盆腔MRI 检查，超声检查时效性、经济性高，TVUS 优于经腹部超声，既往报道TVUS确诊率达82.69%，对弥漫型子宫腺肌病则达94.12%［16］，与MRI 诊断率接近，TVUS 诊断率高且患者依从性好，是子宫腺肌病首选的影像学检查；MRI对子宫内膜-肌层结合带有更清晰的判断［17］，但其成本高昂、性价比低，患者依从性不佳。本研究中62 例行TVUS 检查，仅1 例因无性生活史，行经腹超声及MRI 检查，且两者诊断结果一致。本研究发现，通脉化癥合剂治疗后TVUS 测得的子宫体积大小与治疗前相比，差异无统计学意义，表明通脉化癥合剂能有效控制子宫腺肌病患者子宫增大。

后续研究可从以下两方面探讨子宫腺肌病的影像学客观评价指标：①基于妇科超声检查引入内膜结构-功能评价指标，不仅要对子宫腺肌病患者肌层-内膜行病灶大小、性质、位置等结构性检查，还可引入内膜功能性检查，如对内膜蠕动波的动态监测。TVUS 在内膜蠕动波监测中经济性、实效性好，是有研究潜力的检测手段。②引入影像学分型评价，观察基于亚组分型下的病灶变化与通脉化癥合剂的相关性。分型不同可能与不同的发病机制相关，子宫腺肌病分型对分层治疗及疗效评价可能具有重要意义。目前，关于子宫腺肌病的影像学分型尚存在争议，其超声分型主要有局灶型、弥漫型和腺肌瘤型；MRI 分型主要依据病灶与其他结构的位置关系划分：Ⅰ型（内生型）、Ⅱ型（外生型）、Ⅲ型（肌壁间型）和Ⅳ型（其他）。由于MRI 在分型方面更清晰更具优势，可作为深入研究子宫腺肌病分型的首选影像学方法［17］。

3.4 通脉化癥合剂的药理作用及机制探讨

本课题组建立了多维谱效与网络药理学联用技术，辨识出通脉化癥合剂核心组方桂枝茯苓丸治疗子宫腺肌病的主要药效组分27 种，其中反式桂皮醛、桂枝挥发油、重楼皂苷等化学物质是其核心有效组分［18］；网络药理学预测结果提示，基质金属蛋白酶2（MMP-2）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）和血管内皮生长因子（VEGF）是潜在药效靶标，其可能是通过参与血管内皮迁移的正调控及TNF 和HIF-1 等信号通路调控发挥药物作用［19］。体外实验验证了通脉化癥合剂在调控子宫内膜异位病灶细胞凋亡方面有促进作用，其有效成分桂枝挥发油在促进异位内膜细胞凋亡和限制迁移侵袭能力方面发挥作用，可能与Rho/Rock 信号通路的调控相关［20-21］。通脉化癥合剂作为中药复方，其药效机制复杂，仍需进一步研究探索以获取相关科学依据。

3.5 应用前景

子宫腺肌病的保守性治疗尚缺乏安全有效的临床特效药，西药口服避孕药、高效孕激素等药物均有不良反应和局限性，无法长期用药，且停药后易复发。中药在控制病灶进展、改善症状及预防复发等方面具有远期治疗优势。通脉化癥合剂在改善痛经和经量多等方面均有不同程度的疗效，且安全有效，患者接受度高，可作为阳虚血瘀证子宫腺肌病的专病专证用药。通脉化癥合剂可研发成固定剂型（如院内自制合剂），增加临床口服用药的便捷性，同时基于中药内外同治法可采取不同给药方式（如中药灌肠）用于本病的长期管理。