补气健脾化痰方对肺脾气虚兼痰浊阻肺型COPD稳定期患者血清IL-8、MMP-9、TIMP-1水平的影响

黄锦榕，杨妙玲，黄小华，洪春霖，洪敏俐*

（1.福建中医药大学附属漳州中医院，福建 漳州 363000；2.厦门海沧德善堂门诊部，福建 厦门 361026）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系统的常见病、多发病［1］，其发病机制尚未完全明了，气道炎症和气道重塑是其发病过程中的重要机制之一。中医辨证治疗COPD 稳定期患者具有显著优势，在抑制气道炎症和改善气道重塑方面均起到一定的作用［2-3］。补气健脾化痰方是福建省名中医洪敏俐主任治疗COPD 稳定期的经验方，主要治疗COPD 稳定期证属肺脾气虚兼痰浊阻肺证，具有补肺益气、健脾化痰、温阳化饮的功效。课题组前期研究显示该方具有减轻COPD 患者临床症状、改善生活质量、提高运动耐力、减轻机体氧化应激损伤等作用，且未出现明显不良反应［4-5］，但其对气道炎症及气道重塑的机制尚不清楚。本研究通过检测补气健脾化痰方治疗前后的COPD 患者血清白细胞介素-8（IL-8）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、抑制剂基质金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）水平变化，观察该方对COPD 患者气道炎症反应及气道重塑的影响，现报告如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准 依据中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组等制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021 年修订版）》［1］中COPD 的诊断标准进行诊断。

1.2 中医辨证标准 参照《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准（2011 版）》［6］辨为肺脾气虚兼痰浊阻肺证：① 咳嗽或喘息、气短，动则加重；② 痰多、白黏或呈泡沫状；③ 神疲、乏力或自汗，动则加重；④ 恶风，易感冒；⑤ 纳呆或食少；⑥ 胃脘胀满或腹胀或便溏；⑦ 舌质淡，舌体胖大或齿痕，舌苔薄白或白腻；⑧ 脉沉细，或沉缓，或细弱。具备①、②、③、④中的2项，加⑤、⑥、⑦、⑧中的2项即可诊断。

1.3 纳入标准 ① 年龄45～85 岁；② COPD 稳定期；③ 患者知情同意并签署知情同意书。

1.4 排除标准 ① 属于COPD 急性加重期者；② 临床诊断为肺结核、支气管扩张、闭塞性细支气管炎等其他引起气流受限疾病者；③ 合并肺癌或其他器官恶性肿瘤者；④ 近2 周使用抗生素者；⑤ 近4 周口服或静滴糖皮质激素者；⑥ 合并严重心、肝、肾和造血系统等疾病者；⑦ 精神病患者；⑧ 不能配合研究措施者；⑨ 服用研究药物之外的其他中药者。

1.5 一般资料 选取2018 年12 月—2019 年12 月就诊于福建中医药大学附属漳州中医院肺病科的COPD 稳定期肺脾气虚兼痰浊阻肺证患者68 例。按照随机数字表法分成治疗组和对照组各34 例。治疗过程中，治疗组脱落1 例，剔除1 例，最终完成32 例；对照组脱落1 例，最终完成33 例。2 组性别、年龄、病程、第1 秒钟用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pre）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究通过福建中医药大学附属漳州中医院伦理委员会批准［审批号：〔2017〕漳中院伦理审字第（6）号］。

表1 2 组一般资料比较（±s）

表1 2 组一般资料比较（±s）

组别对照组治疗组例数33 32性别男29 29女4 3年龄/岁68.27±8.79 67.49±8.59病程/年11.06±5.29 11.31±3.26 FEV1%pre 41.87±14.95 41.15±17.48

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 按照中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组等制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021 年修订版）》［1］予以相应西药常规治疗，包括支气管扩张剂、吸入型糖皮质激素、茶碱类等。疗程3 个月。

2.1.2 治疗组 在对照组治疗基础上加服补气健脾化痰方。处方由福建省名老中医洪敏俐提供，药物组成：黄芪15 g，党参15 g，茯苓15 g，白术10 g，陈皮6 g，清半夏10 g，蜜甘草5 g，防风10 g，桂枝10 g，当归10 g，神曲10 g，连翘10 g，桔梗10 g。每日1剂，水煎服，统一由医院中药房煎药室代煎，煎煮方法：煎煮前将上述药物用冷水浸泡30 min，头煎加水500 mL，取汁200 mL，次煎加水400 mL，取汁180 mL，2 次煎汁相兑，分2 袋装。每日2 次口服，1 次1 袋，加热后饭后温服。疗程3 个月。

2.2 观察指标 血清IL-8、MMP-9、TIMP-1 水平检测：治疗前后分别抽取空腹静脉血5 mL，放到室温下静置10 min 后，用离心机以1 500 r/min 离心10 min，然后采集血清，标本存放于-80 ℃冰箱。应用酶联免疫吸附试验方法检测血清IL-8、MMP-9、TIMP-1 水平，试剂盒均购自北京博奥森生物技术有限公司。

2.3 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计软件进行数据处理。计量资料属正态分布的以（±s）表示，组内比较采用配对样本t 检验，组间比较采用独立样本t 检验；计数资料采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

3 结 果

2 组治疗前后血清IL-8、MMP-9、TIMP-1 水平及MMP-9/TIMP-1 比较 见表2。

表2 2 组治疗前后血清IL-8、MMP-9、TIMP-1 水平及MMP-9/TIMP-1 比较（±s）

表2 2 组治疗前后血清IL-8、MMP-9、TIMP-1 水平及MMP-9/TIMP-1 比较（±s）

注：与治疗前比较，1） P＜0.05；与对照组比较，2） P＜0.05。

MMP-9/TIMP-1 1.52±0.22 1.46±0.26 1.53±0.23 1.36±0.331）组别对照组例数33治疗组32时间治疗前治疗后治疗前治疗后IL-8/（pg/mL）4.62±1.66 4.30±1.801）4.68±1.56 3.45±1.581）2）MMP-9/（μg/L）176.12±45.72 163.52±38.90 177.37±45.69 149.13±62.981）TIMP-1/（μg/L）114.75±19.66 111.23±9.73 115.16±19.95 104.01±25.351）

4 讨 论

COPD 的发病机制尚未完全明确，目前普遍接受的观点认为慢性气道炎症及气道重塑是COPD发生、发展的主要机制，是COPD 气流受限及相关症状的主要病理基础［7］。气道炎症反应开始于肺部上皮细胞、巨噬细胞等被有害颗粒（如香烟、烟雾等）激活，这些被活化的细胞释放出大量的细胞因子（包括炎性因子和趋化因子）进入肺微环境中，诱导炎症细胞如中性粒细胞迁移到肺组织，炎症细胞释放出多种细胞炎症介质如活性氧、趋化因子以及多种蛋白酶等，最终导致持续的气道炎症和肺组织的破坏［8］。IL-8 是气道炎症反应中的炎症因子及趋化因子，IL-8 的过量释放将使炎症反应加剧，最后引起肺组织损伤和气道重塑，使COPD 患者病情加重［9］。细胞外基质（ECM）在COPD 发生气道重塑的过程中发挥重要作用，其合成与降解的失衡是引发COPD 发生气道重塑的主要诱因［10-11］。MMP-9和TIMP-1 是调节ECM 合成与降解主要成分［12］，在ECM 合成与降解过程中，TIMP-1 作为MMP-9 的内源抑制剂，与激活状态下的MMP-9 结合以抑制ECM 沉积降解，从而阻止COPD 患者气道重塑［13］。综上，MMP-9、TIMP-1 水平变化及两者之间比值的失衡影响ECM 的沉积降解是COPD 气道重塑发生的重要机制［14-15］。

COPD 属于中医学“咳嗽”“喘证”“肺胀”等范畴，其主要病机为本虚标实，本虚以肺、脾、肾虚为主，标实以痰、饮、瘀为主［6］。前期研究结果显示肺脾气虚兼痰浊阻肺是COPD 稳定期的主要证型之一［16］，肺气虚是COPD 发病的基础，并贯穿在疾病发生、发展的始终。“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”，肺病日久，子病及母，致肺脾两虚。肺气虚则津液输布失常，脾虚无以运化水湿，故痰浊内生，壅阻于肺，肺失宣降而发本病；同时漳州属于福建的沿海地区，气候呈亚热带气候，雨水季节较多，湿气较重，加之人们喜食生冷之物，易导致脾阳受损，久居于闽南的COPD 患者，常见脾虚兼痰湿。痰瘀是肺胀的致病因素，也是病理要素，痰饮阻滞气机，气停则血停，血停则为瘀；病程日久，气虚为甚，运血无力，血行不畅亦致瘀。因此洪敏俐教授认为COPD 稳定期的治法需虚实兼顾，以补气祛痰为主，兼以化瘀。脾为治痰之要，正所谓“治痰法，实脾土、燥脾湿”，且脾为肺之母，培土可生金，通过健脾亦能补益肺气。补气健脾化痰方由六君子汤和苓桂术甘汤加减组成，具有补肺益气、健脾化痰、温阳化饮之功，已在临床上应用多年，疗效确切［4-5］。现代药理学研究证实中药黄芪、党参、白术、半夏、茯苓、陈皮组成的六君子汤具有减轻炎症反应的作用［17］，桂枝能使气管炎症性细胞浸润减轻［18］，陈皮、当归具有抗炎、抑制肺纤维化等作用［19-20］。

本研究结果显示：治疗组治疗后IL-8 水平较对照组显著下降，提示补气健脾化痰方治疗COPD可能是通过影响IL-8 的浓度，抑制气道炎症，从而减轻COPD 患者的肺损伤。从本研究结果可知：COPD 稳定期患者通过补气健脾化痰方治疗后2 组血清中MMP-9、TIMP-1 水平较治疗前显著下降，而两者的比值更趋于平衡，提示补气健脾化痰方可降低患者血清中MMP-9、TIMP-1 水平起抑制作用，并且能维持MMP-9/TIMP-1 比值平衡，表明补气健脾化痰方治疗COPD 稳定期患者时可能通过调节蛋白酶-抗蛋白酶的比值平衡，避免肺组织结构继续破坏和过度修复，阻止气道重塑，减缓气流下降的趋势从而减轻症状。王红艳等［21］和黄少君等［22］在西医常规治疗上加用培土生金方治疗COPD 肺脾气虚证兼血瘀证患者，结果显示培土生金方能够降低患者血清IL-8、MMP-9、TIMP-1 水平，上述研究的结果与本课题研究的结果相一致，共同说明了中医药可以通过抑制炎症反应、减轻气道重塑等多靶点产生效应。

但在本研究结果中治疗组治疗后血清MMP-9、TIMP-1 水平、MMP-9/TIMP-1 比值与对照组比较虽有所下降，但差异均不具有统计学意义，考虑可能与纳入本研究的病例病程较长有关。虽然处于COPD 稳定期，但肺功能已受损较严重，气道重塑、纤维化程度较严重，血清中MMP-9、TIMP-1 的表达水平较高；还有可能是本研究的治疗观察时间比较短，后期可延长治疗时间进一步观察。

综上，补气健脾化痰方治疗COPD 可能通过下调IL-8 分泌，降低MMP-9、TIMP-1 水平，调节MMP-9/TIMP-1 平衡，从而抑制COPD 炎症反应，阻止气道重塑。未来拟进行动物和细胞实验，通过蛋白印迹、PCR 技术等检测手段进一步研究其作用靶点和起效机制。