胃癌病人术后发生静脉血栓栓塞症危险因素分析以及预测模型的建立

龙凯军 陈旺文 罗之谦

胃癌是我国发病率和病死率极高的消化道恶性肿瘤,虽然胃癌病人的早期诊断率有所提高,接受胃癌根治术的病人也日趋增多,但胃癌病人术后生存率依然不理想,术后严重的并发症和较高的复发转移率制约着病人远期生存质量和生存率的提高[1-2]。静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)是指血液在静脉内不正常地凝结,使血管完全或不完全阻塞,属静脉回流障碍性疾病,主要包括深静脉血栓或肺栓塞,是胃癌病人术后常见的并发症之一,特别是术后6个月为胃癌病人发生VTE的高发时间段[3-4]。有研究表明,胃癌病人行手术治疗后,比非胃癌病人更易发生VTE,特别是发生致命性肺栓塞的风险增加3倍[5]。马瑞等[6]的研究也报道了合并VTE的胃癌病人1年内死亡的风险是不合并VTE胃癌病人的2.5倍。因此,胃癌手术术后VTE事件的发生得到了更多临床医师和研究者的关注。本研究探讨影响胃癌病人术后发生VTE的相关危险因素,并建立预测模型。

对象与方法

一、对象

2019年1月～-2021年6月我院接受根治性手术的胃癌病人160例作为建模组,167例作为验证组。纳入标准：均在我院首次确诊为胃癌并接受根治性手术切除;均经术后病理组织学确诊为胃癌;术前未进行任何治疗包括化疗或放疗。排除标准：术前影像学检查提示胃癌存在广泛的淋巴结转移或远处转移;术前1年内发生过VTE;存在严重的心、肺、肝、肾功能不全;存在全身性的严重感染。

二、方法

1.资料收集：记录病人一般情况,包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史以及是否合并糖尿病等,肿瘤相关特征包括组织类型、TNM分期、病灶直径、淋巴结转移情况及病灶部位等,手术情况包括手术时间以及术中出血量,术后辅助性化疗情况。

2.术后随访：对所有病人术后进行为期6个月的随访,随访期间若出现不明原因的下肢不对称性水肿、局部疼痛、突发性的呼吸困难、咯血、胸疼等症状,高度怀疑VTE者,均建议来院完善相关检查如血管造影、超声、计算机断层扫描或肺通气/灌注扫描等检查明确是否发生VTE,并记录VTE在术后6个月内的发生情况。

三、统计学分析

本研究数据应用SPSS Statistics Version22.0和R软件进行处理,运用t检验或χ2检验对所有建模组和验证组胃癌病人的临床病理因素进行单因素分析,再将单因素分析中有统计学意义的指标代入多因素Logistic回归模型进行多因素分析,得到影响胃癌病人术后发生VTE的独立危险因素,基于多因素分析结果得到的独立危险因素结合β值,根据列线图原理对独立危险因素进行赋分,构建列线图模型,并应用R Studio软件(v3.5.1 mac版)绘制列线图(安装并加载“rms”和“readr”程辑包),以Bootstrap法和校准曲线进行列线图模型的内外部验证,计算区分度评价指标C-index,并通过拟合优度(H-L)检验评价预测模型的校准能力,P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.两组一般情况比较：建模组160例均接受胃癌根治手术,按术后6个月内是否发生VTE分为VTE组(23例,14.38%)和N-VTE组(137例,85.62%),男性96例,女性64例,年龄32～67岁,平均年龄(55.63±12.23)岁;验证组167例,均接受胃癌根治手术,按术后6个月内是否发生VTE分为VTE组(26例,15.57%)和N-VTE组(141例,84.43%),男性103例,女性64例,年龄34～69岁,平均年龄(56.74±13.45)岁。

2.建模组影响胃癌病人术后发生VTE的单因素分析：建模组两组胃癌病人年龄、糖尿病、病灶直径、TNM/T分期、淋巴结转移、术中出血量6个指标组间比较差异有统计学意义(P<0.05),说明以上因素与胃癌病人术后发生VTE存在一定的相关性,而性别、吸烟史、饮酒史、组织类型、病灶直径、手术时间以及术后辅助性化疗情况两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 建模组影响胃癌病人术后发生VTE的单因素分析

3.验证组两组病人一般临床病理资料比较：验证组两组胃癌病人年龄、糖尿病、病灶直径、TNM/T分期、淋巴结转移、术中出血量6个指标组间比较差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 验证组两组病人一般临床病理资料比较

4.影响胃癌病人术后发生VTE的多因素Logistic回归分析：以胃癌病人术后发生VTE为因变量,将两组胃癌病人临床病理指标比较具有明显差异的指标作为自变量。具体自变量说明与赋值情况见表3。采用最大似然比前进法,校正和控制混杂变量后,年龄≥60岁、病灶直径≥5 cm、糖尿病、TNM/T分期为T3～4期、淋巴结转移5个指标为影响胃癌病人术后发生VTE的独立危险因素(P<0.05),而在单因素分析中有统计学意义的术中出血量未进入最后的多因素Logistic回归模型中,不是影响胃癌病人术后发生VTE的独立危险因素(P>0.05),见表4。

表3 Logistic回归分析自变量说明与赋值情况

表4 影响胃癌病人术后发生VTE的多因素Logistic回归分析

5.列线图模型的建立：将多因素分析获得的5个独立危险因素加权后建立预测胃癌病人术后发生VTE的列线图模型并通过R软件构建列线图：P=1/(1+e-X)。P代表胃癌病人术后发生VTE的预测值,数值越接近1,术后发生VTE的风险越大,e为自然常数,X可通过下列公式计算得出：X=1.885×年龄(≥60岁=1,<60岁=0)+2.051×糖尿病(是=1,否=0)+2.646×病灶直径(≥5 cm=1,<5 cm=0)+2.952×TNM/T分期(1～2期=0,3～4期=1)+0.694×淋巴结转移(是=1,否=0)-0.436。图1为预测胃癌病人术后发生VTE的列线图模型,根据列线图原理对每个独立危险因素进行拟合系数转化,以β值最大的指标(TNM/T分期)为参考基础,设定得分范围为(0,100),其他指标以TNM/T分期为基础,按照一定的公式转换成比例得到其他指标的得分。在年龄(age)、糖尿病(diabetes)、病灶直径(tumor size)、TNM/T分期(T stage)以及淋巴结转移(lymph node metastasis)横轴上分别进行定位,绘制一条到分数值的直线,获得每个独立危险因素的评分值,将5个独立危险因素的评分值之和定位到总分数值轴线上,然后绘制一条直线到Risk轴进而得到胃癌病人术后发生VTE的预测值。

图1 为预测胃癌病人术后发生VTE的列线图模型

6.列线图模型的内外部验证：对列线图模型采用Bootstrap法进行内外部验证,自抽样1 000次,其建模组和验证组列线图模型的区分度评价指标C指数(C-index)分别为0.847(95%CI：0.784～0.932)和0.832(95%CI：0.772～0.910)。绘制列线图模型内外部验证的校准曲线,H-L检验提示建模组和验证组胃癌病人术后发生VTE的预测值与实际值符合度良好(P>0.05),提示列线图模型的预测能力较准确,见图2,图3。

图2 建模组列线图模型的校准曲线

图3 验证组列线图模型的校准曲线

讨论

VTE 是恶性肿瘤病人的常见的并发症之一,是临床医师面临的棘手问题。胃癌病人年龄普遍偏大,手术解剖位置特殊,手术时间长,血管内皮细胞易受损,术后并发症多,术后卧床时间长以及术后肿瘤易复发是各种类型恶性肿瘤中VTE发病率最高的类型之一[7-9]。有研究证实,胃癌病人患VTE的风险远远高于其他恶性肿瘤病人,且VTE复发及进行抗凝治疗时出血的风险也明显高于其他恶性肿瘤病人[10-11]。识别高危手术治疗的VTE胃癌病人并及时防治对改善胃癌病人术后生活质量以及提高生存期至关重要。

有研究表明,肿瘤部位、肿瘤分期、年龄与胃癌病人发生VTE密切相关,是胃癌病人发生VTE的独立危险因素[12-13]。胃癌由于肿瘤自身具有侵袭转移能力强和恶性生物学行为高等特点,被证实发生VTE的风险更高,且预后更差[14]。目前我国胃癌病人VTE的发病率及高危因素仍不明确。本研究表明,年龄≥60岁、病灶直径≥5 cm、TNM/T分期为T3～4期、淋巴结转移5个指标为影响胃癌病人术后发生VTE的独立危险因素,提示胃癌病人年龄偏大、肿瘤侵袭转移能力强、恶性生物学行为高的胃癌病人术后发生VTE的风险明显高于无上述特征的胃癌病人,而在单因素分析中有统计学意义的术中出血量不是影响胃癌病人术后发生VTE的独立危险因素,其可能原因与本研究样本量较小有关。

肿瘤的侵袭转移通常伴随着新生血管的形成,且与 VTE 密切相关。事实上,肿瘤新生血管形成过程中大量肿瘤内皮细胞与周细胞相互挤压,形成扭曲、变形的血管。这样的血管基底膜不完整,难以发挥准确的血管反应性调节作用,新的缺氧形成再次促进新血管生成。同时,淤滞的血流也携带大量肿瘤代谢产物从高通透的新血管入血,促进高凝状态的形成,因此肿瘤侵袭转移能力强、恶性生物学行为高的胃癌病人术后发生VTE的风险较高[14]。进一步研究证实,合并糖尿病、长期卧床、肢体制动也是胃癌病人发生VTE的独立危险因素[15]。本研究中23例VTE病人合并糖尿病病人明显高于N-VTE组。并且多因素分析在校正和控制混杂变量后,筛选出了糖尿病也是影响胃癌病人术后发生VTE的独立危险因素,且大多数病人长期卧床,这些结果也再次证实了以上研究结果,提示临床医师针对以上VTE的高危病人,应提高VTE的防治意识,增加随访频率,常规行彩色多普勒超声筛查,并预防性使用低分子肝素抗凝,以减少VTE的发生率。

目前结合恶性肿瘤的临床病理特征、影像学特征、分子生物学特性和独立预测指标建立的列线图模型已被用于评估恶性肿瘤术后生存率以及某种结局事件的发生风险,在食管癌、肝癌、直肠癌、肺癌等恶性肿瘤已有报道,其有效性也已得到证实。近年来,有研究构建了评估胃癌病人根治术后生存率的列线图。Zhu 等[16]构建的用于预测胃癌病人的无病生存率和总体生存率的列线图模型, 其准确性优于TNM分期系统。但针对胃癌病人根治术后VET发生概率的列线图模型还未见报道。本研究多因素分析结果筛选出来的年龄、糖尿病、病灶直径、TNM/T分期为3～4期、淋巴结转移5个因素为影响胃癌病人术后发生VTE的独立预测因素,为进一步提高预测胃癌病人术后发生VTE的准确性,我们对以上5个独立预测指标通过列线图原理对其回归系数进行加权处理,得到相应指标重要性评分,成功建立了关于预测胃癌病人术后发生VTE风险的列线图模型,通过我们建立的列线图模型可得到胃癌病人术后发生VTE风险的预测值,对列线图模型采用Bootstrap法进行内外部验证,自抽样1 000次,其区分度评价指标C指数(C-index)分别为0.847(95%CI：0.784～0.932)和0.832(95%CI：0.772～0.910),提示模型具有良好的区分度和诊断效能,经H-L内部检验验证,该模型得出的预测值与实际观察值符合度良好,提示我们建立的列线图模型预测的准确度较高,可用于指导临床医师针对高风险的VTE胃癌病人给予抗凝干预,有助于预防VTE发生并降低病人出血发生率和死亡率。

综上所述,本研究基于多因素分析结果筛选出来的年龄、糖尿病、病灶直径、TNM/T分期为3～4期、淋巴结转移5个因素通过系数加权处理,建立了关于预测胃癌病人术后发生VTE风险的列线图模型,经验证该模型能够较为准确地预测胃癌病人术后的VTE发生风险。