基于数据挖掘探讨慢性阻塞性肺疾病急性加重的用药规律及基础处方

贺晓旭 谭晓婵 何 飞

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）简称慢阻肺，是一种严重危害健康的常见病，严重影响患者的生命质量，是导致死亡的重要病因，慢阻肺急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是指患者呼吸道症状急性恶化，常需要额外治疗[1]。研究表明，在常规治疗基础上加用中药治疗AECOPD，可以显著提高疗效、缩短病程、改善肺通气功能、减少并发症及降低致残率[2]。部分中药具有祛痰、支气管舒张和免疫调节等作用，可有效缓解临床症状，改善肺功能和免疫功能，提高生活质量[3]。病证结合是中西医结合临床的最佳模式[4]，以主方为基础加减治疗是中医临床实践的常用方法。本研究对相关文献的处方数据进行挖掘，以期获取中医治疗AECPOD核心用药与“基本方”，以提高中医临床诊治的及时性与有效性。

1 资料与方法

1.1 数据来源 全面检索中国知网、万方数据、中国生物医学文献服务系统和维普网4 个数据库；检索时间为建库至2023 年5 月；将检索词设置为：#1“慢性阻塞性肺疾病急性加重”“慢阻肺急性加重”“AECOPD”为主题词进行检索；#2 以“中医”“中药”“自拟”“草药”“方”“汤”“饮”“丸”“散”“丹”为主题词进行检索；检索策略为：#1 和#2。

1.2 文献纳入标准 （1） 研究对象明确诊断为AECOPD，分级[5]为Ⅰ～Ⅱ级；（2）干预方式为加用中药治疗；（3）以中药复方为基础方治疗，用法为口服；（4）以单纯西药治疗为对照；（5）明确记录随机分组；（6）经研究证实有效；（7）中药处方信息完整。

1.3 文献排除标准 （1）研究对象为机械通气者；（2）肺心病心衰急性加重者；（3）AECOPD 某一中医证型者；（4）无明确结局指标。

1.4 文献筛选与数据录入 将检索结果以题录导入NoteExpress 3.4.0 软件进行文献整理，结合人工阅读摘要及全文，根据纳入、排除标准筛选文献。将纳入文献中所载的处方信息由双人双机录入Excel 2021 中并交叉核对，建立中药处方治疗AECOPD 数据库。

1.5 数据规范 以《中药学》[6]为依照对中药进行名称和类别规范，未在其收录范围的以《中国药典2020年版》[7]为准。别名规范为通用名，如“瓜蒌根”录为“天花粉”；道地中药名称规范为通用名，如“杭芍”录为“白芍”、“新会皮”录为“陈皮”；不同炮制但功效基本相同者仅录为一味，如“炙甘草、生甘草”录为“甘草”；功效有较大差异者，如川贝和浙贝、生地和熟地等，则分别录入；常用组合拆分后录入，如“生龙牡”录为“牡蛎”“龙骨”。

1.6 数据分析

1.6.1 复杂网络分析 基于Java 将复杂网络方法——加权K-核分解[8]构建为自定义软件,该方法可计算中药加权度，并进而以类似“剥洋葱”的方式自动挖掘出核心网络。将规范的处方数据导入软件即生成为以中药为节点、中药间配伍关系为边的网络；应用加权K-核分解得到核心网络，代表治疗AECOPD 的核心用药；将网络数据导入Gephi0.10.1软件，应用基于模块化（modularity）的方法[9]进行社团检测（Community detection）自动聚类中药配伍，并进行图形可视化。

1.6.2 关联规则分析 应用Excel 软件将处方数据转化为数据矩阵，导入SPSS Modeler 18.0 软件中应用Apriori 算法[10]进行关联规则分析，根据支持度、置信度、提升度等指标探索处方中重要的中药配伍，进而结合临床实际和中医理论探讨“基本方”。

2 结 果

本研究共纳入文献409 篇，提取完整处方409首，涉及中药共225 味，累及使用频次4513 次。

2.1 复杂网络分析结果

2.1.1 处方网络构建及核心网络挖掘 将纳入的409 首处方数据构建为以225 味中药为节点、4513条中药配伍关系为边的处方网络。应用加权K-核分解经过65 次迭代后得到处方核心网络——为包含32 味药的中医治疗AECOPD 核心用药（见表1）。

表1 核心网络包含32 味中药

2.1.2 处方网络的社团 处方网络中应用社团检测得到共5 个社团，其中核心网络的32 味中药分布于其中4 个社团（见表2）。

表2 核心网络的社团检测结果

2.1.3 处方网络的可视化 将处方网络和核心网络的数据分别导入Gephi 进行网络的可视化。不同颜色代表不同社团、节点的加权度大小对应节点图形大小、中药配伍关系紧密程度对应边的粗细、以节点加权度为排序依据，采用Gephi 中的Circular 布局分别获取AECOPD 处方网络图（见图1）与核心网络图（见图2）。

图1 慢性阻塞性肺疾病急性加重处方网络图

2.2 关联规则分析 设置前项数为最大224，支持度为≥10%、置信度为≥10%、提升度＞1，得到4676条关联规则及中药配伍组合，调节支持度为≥15%、置信度为≥85%，共得到14 条关联规则（见表3），并得到AECOPD 处方关联规则网络（经Gephi 可视化见图3）。

图3 慢性阻塞性肺疾病急性加重处方关联规则网络图

表3 关联规则结果

3 讨 论

慢阻肺主要临床表现为咳嗽、咳痰、呼吸困难，急性加重是促进疾病持续进展的主要因素。AECOPD的病机为痰（痰浊、痰热）阻或痰瘀互阻，常兼气虚或气阴两虚，虚实相互影响[2]。辨病与辨证相结合，体现中医辨治疾病的原则性与灵活性——辨病施治，专病专方是成熟的治法；辨证论治，一方多病，是辨病施治的补充[4]。基于这一思想，本研究纳入辨病治疗AECOPD 的中医临床研究以控制单一证型的偏倚，得到众多的“专病专方”，进而通过数据挖掘获取更为精当的“常用药”和更有针对性的“基本方”。

研究应用复杂网络方法，加权K-核分解获得中医治疗AECOPD 中的核心用药，符合清热、涤痰、宣肺降气、活血、开窍兼顾气阴的治法特点[2]。应用社团检测（又称为“图聚类”）将核心中药自动聚类为4 个社团，其中社团0 为清气化痰丸合贝母瓜蒌散加减，社团1 所占权重最大，为三拗汤合二陈汤合止嗽散加减，社团2 为三子养亲汤加减，社团3 为补益脾肺、活血化瘀药加减，结果符合AECOPD 的主要辨证分型。

研究进一步结合关联规则，通过设置支持度、置信度及提升度获取结果并生成网络图，得到甘草、半夏、麻黄、苦杏仁、黄芩、桔梗、茯苓、陈皮、紫苏子的配伍，为AECOPD 核心网络中加权度最高的前9 味，可视为二陈汤合三拗汤加桔梗、紫苏子、黄芩构成。二陈汤燥湿行气化痰，三拗汤宣肺止咳平喘；桔梗开提肺气、紫苏子下气定喘，合三拗汤治风寒喘逆而未化热，合二陈汤治喘急痰多不得卧；黄芩入上焦清肺，合二陈汤专治热痰，再合三拗汤兼顾表里，可治寒包热之喘咳。诸药相合，以麻黄、桔梗之宣发升散以治肺气壅塞，以杏仁、紫苏子之沉降下气以治肺失清肃，共复肺气宣肃而平喘止咳；以陈、夏之辛温燥湿以治痰浊之标；以黄芩之苦寒清热以袪痰热之害；以茯苓、甘草以健运脾土兼调和诸药，辛苦并举、升降相因、寒热并用，共奏宣肃肺气、清热化痰、止咳平喘之功，与AECOPD 的主要病机相契合。在此基础上，去黄芩加荆芥、百部、白前、紫菀等以宣散袭肺之风寒；加桂枝、细辛、干姜、射干、款冬花等以温化伏肺之寒饮；倚重二陈汤合三子汤加厚朴、苍术以燥化阻肺之痰湿；去麻黄加贝母、桑白皮、瓜蒌、鱼腥草、金荞麦等专清壅肺之痰热；若邪实痰喘不得卧，加用葶苈子以攻逐壅遏之痰饮；若正虚不耐攻遂，酌加芪、术、参以顾护虚羸之正气；本病多兼血瘀，加丹参、川芎、当归、桃红及地龙等化瘀通络以开解互结之痰瘀，如此病证结合则方药周全。

结合中医理论及临床实际，研究认为以上9 种中药配伍可作为中医治疗AECOPD 的辨病基础方，在此基础上结合辨证分型随症加减，可提高临床实践的及时性和有效性。鉴于数据挖掘方法的主客观局限以及所纳入文献的异质性，本研究所得结果尚需在临床实践与进一步研究中验证。