肥胖相关性肾病一例报道及相关文献回顾

徐业恒 周文倩 邵苏杭 丁雨欣 徐英英

随着现代生活水平的提高和饮食的不规律，肥胖人数逐年上升，现已成为全世界范围内的流行病，也是21 世纪最严重的公共卫生危机之一[1-2]。肥胖不仅会通过各种机制导致肾脏的直接损伤，还可以间接导致各种慢性病变的发生进而损伤肾功能[3]。1974年Weisinger 等[4]首次报道了超肥胖可引起大量蛋白尿，此后便不断有实验证明肥胖相关性肾病（obesity-related glomerulopathy，ORG）的存在。但因该类疾病发病症状不典型加之患者肾穿接受程度低，导致疾病诊断率偏低。现以浙江中医药大学附属第三医院内分泌科2022 年6 月收治的ORG 患者1例，将患者的临床特点、常规检查、肾组织活检表现等进行分析以提高对本病的认识，报道如下。

1 病例介绍

本研究经过医院伦理会审核（批准编号：ZSLLZN-2023-015-01）。

患者男，55 岁，因“尿检异常伴血肌酐升高6 年余”入院，曾服用阿魏酸哌嗪片、氯沙坦钾护肾降尿蛋白治疗，1 年前停药。患者入院前最近一次尿常规示：尿比重1.002，葡萄糖+，蛋白质+-，隐血++，尿沉渣红细胞计数167 个/μL；血生化：葡萄糖6.84 mmol/L，肌酐92 μmol/L，尿酸368 μmol/L。患者有痛风病史10 余年，无其他慢性病及重大疾病史。门诊拟“慢性肾小球肾炎？”收住入院。入院后行三大常规、生化、糖化血红蛋白、尿微量蛋白、尿肌酐、尿蛋白/尿肌酐、尿蛋白定量、免疫球蛋白全套、双肾B 超等检查。并在超声引导下行经皮肾活检术，术后分别行HE、PAS、PASM、Massom 染色，同时行免疫荧光染色，检测组织中IgG、IgA、IgM、C3、C1q、Fib、ALB 等相关指标。患者临床上主以蛋白尿伴镜下血尿为主症，入院查体未见明显异常，检查结果见表1～2。

表1 肥胖相关性肾病患者基本情况及尿检结果

表2 肥胖相关性肾病患者血糖及生化检查分析结果

该患者肾活检病理显示（如图1），光镜下可见肾小球11 个，其中5 个球性硬化，1 个节段性硬化，其余肾小球体积增大，球囊腔变窄，系膜细胞和基质轻度增生，无明显局灶节段性加重；肾小管上皮细胞颗粒变形，灶状萎缩（萎缩面积约15%），肾间质灶状炎症细胞浸润伴纤维化，细动脉管壁节段性玻璃样变，小动脉管壁增厚，内膜纤维组织增生，管腔狭窄。免疫荧光下示IgM（+/-），余免疫球蛋白和补体均阴性，未见免疫复合物沉积。电镜下检测到肾小球2 个，其中1 个肾小球硬化，另1 个毛细血管内皮细胞呈现明显空泡变性，个别管腔内可见聚集的红细胞，毛细血管襻开放；基底膜可见轻度增厚，节段性皱缩；上皮细胞呈现肿胀及空泡变性，足突节段性融合；系膜区，系膜基质和细胞增生，个别系膜区可见少量沉积的电子致密物。

图1 肥胖相关性肾病肾活检病理图

患者入院后空腹血糖波动在5.0～6.0 mmol/L，餐后2 h 血糖波动在8.1～10.3 mmol/L，结合糖化血红蛋白（HbA1c）6.4%，诊断为糖耐量受损。治疗主以控制饮食，减轻体质量，药物上加用二甲双胍降糖减重，氯沙坦钾降尿蛋白，非布司他降尿酸等对症治疗。出院前检查肌酐及尿酸水平降低，尿蛋白转阴。

2 讨 论

从19 世纪70 年代末期至21 世纪，全球范围内男性肥胖的发生率上升了8.1%，女性的肥胖率增长了8.2%[5]。由于肥胖人数的大幅增加，ORG 的发病率相应升高。ORG 的患病率更由0.62%上升到了1.0%[6]。Kambham 等[7]美国学者对全美国肾活检资料的研究发现，ORG 的检出率从1986 年至2005 年增长了近14 倍。我国近五年对肾脏疾病的观察研究显示：ORG在所有肾活检中占比约0.89%。

目前关于ORG 发病机制的探讨尚无明确指向，大多数现代医家认为可能与以下相关：（1）肾血流动力学改变引发的肾小球高灌注、高滤过及高血压[8]；（2）过度激活的RAAS 系统[9]；（3）胰岛素抵抗及高胰岛素血症状态[10]；（4）脂肪代谢异常[11]；（5）线粒体功能紊乱[12]；临床上ORG 患者起病较隐匿，多以蛋白尿为主诉就诊，早期可仅有肾小球滤过率轻度升高，随病程迁延肾脏结构改变及功能损害逐渐加重，患者24 h 尿微量白蛋白可超过300 mg。也有ORG 患者尿常规可见非均一性红细胞，极少数患者可表现为肉眼血尿。该病进展缓慢，少部分人可到达终末期肾病[13]。

ORG 目前尚无统一的诊断标准，需要根据其临床特征及肾穿病理，排除其他原因所致肾脏疾病再予以诊断。目前临床上对于ORG 诊断可归纳为以下几点：（1）肾脏损伤前存在肥胖，肥胖的定义为BMI≥28 kg/m2，腰围尺度：男性≥85 cm，女性≥80 cm；（2）24 h 尿蛋白水平在150～3500 mg 之间，少数患者24 h尿蛋白可大于3.5 g，伴或不伴镜下血尿；（3）肾穿提示：肾小球体积增大、有或无局灶性节段肾小球硬化或球性硬化；（4）排除其他导致肾小球损伤的疾病。ORG 在病理上主要表现为以下两种，即单纯肥胖相关性肾小球肥大症（obesity-associated glomerulopathy，OB-GM）和肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化症（obesity-related focal segmental glo-merulosclerosis，OB-FSGS）[14]。光镜下两者都可以表现为肾小球体积的增大,其中OB-GM 以弥漫性为主，不伴球性或者节段性硬化，小动脉一般呈正常表现，或为轻中度玻璃样改变，肾小管间质的病变一般较轻。OBFSGS 在肾小球体积增大的基础上出现节段性和球性硬化，并伴有增宽的系膜基质及增生增厚的系膜细胞和基底膜。而糖尿病肾病的肾小球硬化则大多是肾小球基底膜弥漫均质增厚，足突大部分融合，系膜细胞和基质增生明显，个别系膜区可见少量电子致密物沉积，上皮下偶见驼峰状电子致密物沉积。因此根据患者体征、临床表现、相关检验及肾活检结果，故该患者可诊断为肥胖相关性肾病。

由于临床上ORG 的发病机制尚未完全明确，故疾病治疗的关键在于早期诊断及积极预防，目前只能针对性采取策略，以延缓疾病的发展。有研究显示肥胖是导致肾脏损伤的独立因素所在[15]，因此降低BMI 是治疗ORG 的关键。研究表明，减轻体重诱导的肾脏保护机制可能与机体炎症反应的抑制及脂肪细胞因子正常化相关[9，16]。减轻体质量有利于患者体循环改善及降低肾小球压力，减轻肾脏超滤的负担。因此，可以得出结论，ORG 患者体质量减轻越明显，越有利于尿蛋白的减少[17]。

目前西医治疗ORG 的药物主要有以下5 种：（1）胰岛素增敏剂，以双胍类和噻唑烷二酮类（TZDs）为代表。研究显示，该类药物可拮抗高胰岛素血症患者肾脏的影响。该患者使用二甲双胍治疗，体质量指数较前稍有下降，因其疗程较短，并没有很好的体现二甲双胍的减重效果。其餐后血糖较前明显下降，波动在6.4～8.3 mmol/L。故该患者使用二甲双胍治疗，不仅可以起到降低血糖的作用，同时也有降低体质量的疗效，对肾脏的保护起到双重作用。（2）ACEI 和ARB，前者可抑制血管紧张Ⅱ的生成，而后者能阻断其与1 亚型受体的特异性结合，使出球小动脉扩张，降低肾小球囊内压，最终起到减少尿蛋白的作用[18]。因患者入院前没有高血压病史，且入院以来血压为正常值，基本不考虑因高血压引起的肾脏损伤，故未检测高血压相关RAAS 系统检测。但因该患者尿蛋白（+），ACEI 和ARB 类药物具有减少尿蛋白的作用，故该患者使用氯沙坦钾降尿蛋白治疗。患者出院时尿蛋白转阴也印证了两种药物具有降低尿蛋白的作用。（3）胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1 受体激动剂）。（4） 新型药物钠-葡萄糖同向转运蛋白2（SGLT2i）抑制剂和线粒体抗氧化剂已成为现阶段肾脏保护的研究热点。（5）盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。对于反复控制饮食、长期运动和药物治疗等无效的重度肥胖患者（BMI>40 kg/m2）则适用于手术治疗，手术采用胃分割、空回肠分流、垂直捆绑胃成形等。

中医对于ORG 的分型与方药还没统一，吕宏生教授[19]善用防己与黄芪相配治疗脾虚湿阻型出现蛋白尿、高血压的患者，运用防风通圣散加减治疗胃热湿阻型患者，选用金匮肾气丸治疗脾肾两虚型患者，用杞菊地黄丸化裁治疗阴虚内热型患者，临床均取得良好的进展。同时吕教授在中药治疗的基础上配合针刺治疗，以健脾益气为治疗原则，根据不同兼症选用不同配穴，临床取得良好的治疗效果。

现阶段肥胖发生率不断增加，ORG 的发病率也随之增多，现对于ORG 机制问题的掌握尚未完全明确，又因ORG 临床症状不典型，肾穿接受率低，该病误诊漏诊的比例较高。因此临床上应重视ORG 的早期诊断，积极预防和治疗ORG，延缓肾功能恶化及疾病进展。西医治疗ORG，可能会产生较多药物相关性并发症，患者依从性低，护理成本较高，实际疗效并不理想，而中医药以其整体理念和多靶点调控在治疗ORG 中具有独特的优势，可以提供更安全和更有效的治疗选择。因此，未来对于ORG 的诊疗，应以中医治疗为主，辅以西医治疗，中西医结合治疗可能是未来诊治ORG 的希望，值得进一步探索与研究。