冠心宁联合氨氯地平治疗高血压合并心力衰竭的疗效及其对血清miR-196a-2、sFas 的影响

张婵

高血压是临床多发血管疾病,心力衰竭(简称心衰)是其常见并发症。 我国高血压患病率约为18.8%,高血压所致心衰发生率约为14.1%[1]。 临床常采用利尿剂、钙通道阻滞剂等药物治疗高血压合并心衰,但远期预后较差。 氨氯地平可作用于血管平滑肌,阻止钙离子进入心肌细胞,增加外周血流量,并可降低血压,但单独用药治疗效果不佳[2]。中医认为高血压合并心衰属于“胸痹”“心悸”等范畴,多由气滞血瘀所致。 冠心宁可改善冠状动脉(简称冠脉)微循环,增加心肌缺氧耐受性,可用于治疗心衰[3-4]。 目前冠心宁、氨氯地平联合治疗高血压合并心衰的临床效果尚未明确,因此,本研究主要探究二者联合治疗的临床疗效,并分析其对心功能、血压、血管内皮功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2020 年3 月至2023 年3 月商丘市中医院收治的高血压合并心衰患者83 例,随机分为对照组(n=41)和观察组(n=42)。 对照组：男25 例、女16例,年龄59 ～73(65.59±3.26)岁,体重指数18～27(22.54±2.03)kg/m2,高血压病程3 ～12(7.54±2.03)年,心衰病程1 ～3(1.66±0.33)年,心功能分级Ⅱ级22 例、Ⅲ级19 例。 观察组：男22 例、女20例,年龄60 ～72(66.27±2.74)岁,体重指数17 ～28(23.01±2.17)kg/m2,高血压病程2 ～13(8.02±2.17)年,心衰病程1 ～4(1.80±0.41)年,心功能分级Ⅱ级24 例、Ⅲ级18 例。 两组一般资料均衡可比(P＞0.05)。 本研究经商丘市中医院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入患者应符合高血压诊断标准[5]和心衰诊断标准[6]：①临床症状主要为呼吸困难、运动耐量降低,N 末端B 型利钠肽原(NT-proBNP)≥125 ng/L,且经超声检查显示心脏功能异常;②原发性高血压;③既往无扩张型心肌病或心肌梗死病史;④既往未接受冠脉介入或冠脉旁路移植术治疗;⑤签署知情同意书。 排除标准：①合并严重肝肾疾病;②意识障碍;③合并恶性肿瘤、冠心病、急性心肌梗死等严重心脑血管疾病;④心动过缓;⑤伴有血液系统疾病;⑥近1 个月内接受重大手术。

1.3 方法

两组均予以扩血管、降压、心肌营养药物、利尿剂、地高辛、醛固酮受体拮抗剂等基础治疗。 在此基础上对照组口服氨氯地平,5 mg/次,1 次/d,连续治疗8 周。 观察组予以冠心宁片联合氨氯地平治疗,氨氯地平治疗方案同对照组,同时口服冠心宁片,1.52 g/次,3 次/d,连续治疗8 周。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 显效：收缩压或舒张压降低≥20 mmHg,心功能改善程度≥2 级;有效：10 mmHg≤收缩压或舒张压降低＜20 mmHg,心功能改善程度≥1 级;无效：未达到上述标准。 总有效率=显效率+有效率[7]。

1.4.2 心功能 采用SSI-3000 多普勒超声诊断仪(上海涵飞医疗器械有限公司),分别检测两组患者治疗前后LVEF、左心室收缩末期内径(LVESd)、左心室舒张末期内径(LVEDd)、室间隔厚度(IVST)。采集两组治疗前后空腹外周静脉血8 mL,离心10 min(3 500 r/min,离心半径8 cm),取血清冻存。 采用电化学发光法(试剂由武汉伊莱瑞特生物公司提供)检测血清NT-proBNP 水平。

1.4.3 血压、血凝指标 采用SD-XY01 血压检测仪(北京赛斯顿科技有限公司)检测两组患者治疗前后的收缩压、舒张压。 采用BK-280 全自动生化分析仪(济南汉方医疗器械有限公司)检测两组治疗前后低切全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数。

1.4.4 血管内皮功能 采用放射免疫分析法(试剂由上海雅吉生物科技有限公司提供)检测两组患者治疗前后血清内皮素-1、一氧化氮(NO)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平。

1.4.5 血清学指标 采用Trizol 试剂盒(美国Invitrogen 公司)提取两组治疗前后血清总RNA,采用cDNA 反转录试剂盒(北京索莱宝科技公司)对总RNA 进行反转录,合成cDNA。 以cDNA 为模板进行实时荧光定量PCR 反应[PCR 仪为天根生化科技(北京)有限公司提供],检测血清微小RNA-196a-2(miR-196a-2) 水平： SYBR Green Master Mix 10 μL,正反向引物0.8 μL,cDNA 1 μL,ddH2O 补足体系至20 μL。 miR-196a-2 正向引物5′-CGTCAGAAGGAATGATGCACAG-3′, 反向引物5′-ACCTGCGTAGGTAGGTTTCATGT-3′;U6 正向引物 5′-CTCGCTTCGGCAGCACA-3′, 反向引物 5′-AACGCTTCACGAATTTGCGT-3′,引物由上海生工生物工程股份有限公司设计合成。 采用2-ΔΔCt法计算miR-196a-2 水平(以U6 为内参)。 采用ELISA 法(试剂由上海雅吉生物公司提供)检测两组患者治疗前后血清可溶性凋亡调节因子(soluble factor associated suicide,sFas)水平。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0 对数据进行统计分析,计量资料以¯x±s表示,组间比较采用t检验;计数资料用n(%)表示,组间比较采用χ2检验。 以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率明显高于对照组,两组差异有统计学意义(P＜0.05)。 见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组心功能比较

治疗后观察组LVEF、 IVST 高于对照组,LVESd、LVEDd 及血清NT-proBNP 水平低于对照组,两组差异有统计学意义(P＜0.05)。 见表2。

表2 两组心功能比较¯x±s

2.3 两组血压、血凝指标比较

治疗后观察组收缩压、舒张压、低切全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数均低于对照组,两组差异有统计学意义(P＜0.05)。 见表3。

表3 两组血压、血凝指标比较¯x±s

2.4 两组血管内皮功能比较

治疗后观察组血清内皮素-1、AngⅡ水平较对照组降低,NO 水平较对照组升高,两组差异有统计学意义(P＜0.05)。 见表4。

表4 两组血管内皮功能比较¯x±s

2.5 两组血清学指标比较

治疗后观察组血清miR-196a-2、sFas 水平均较对照组降低,两组差异有统计学意义(P＜0.05)。 见表5。

表5 两组血清学指标比较¯x±s

3 讨论

高血压患者血压升高,会增加外周血管阻力,导致心脏前后负荷加重,促使心排量减少,引起心肌组织供血不足,加重血流动力学障碍,进而诱发心衰。同时,血管内皮功能紊乱、炎性因子过度激活会促进心衰发展[8]。

氨氯地平可解除平滑肌痉挛,降低外周血管阻力和心肌负荷,改善血流动力学,增加心肌供氧量,从而抑制动脉硬化进程,保护心肌细胞,并可降低炎性因子水平,改善血压情况[9]。 中医学认为高血压合并心衰的病机在于心气亏虚、气不行血,而致气虚血瘀、心脉痹阻,治疗当以活血化瘀、益气通脉、补益心气为原则。 冠心宁是由丹参、川芎等组成的中成药,具有活血化瘀、温经通络、通脉养心、养血活血之效。 冠心宁成分中的丹参具有抗炎、抗氧化作用,可减轻心肌低灌注损伤,促进冠脉侧支循环建立,改善心功能,扩张冠脉;川芎可扩张冠脉流量,减轻心肌氧化损伤,并可改善心脏自主神经调控功能和血管内皮功能,抑制动脉粥样硬化斑块形成[10]。 张亭等[11]研究表明,冠心宁可改善心衰患者的心室重构,提高治疗效果。 本研究结果显示,观察组总有效率高于对照组,与上述研究结果相似。 可能是因为联合治疗可降低外周血管阻力和左心室舒张压,改善血流动力学与心肌细胞收缩功能,为恢复心脏泵血功能创造条件,进而提高治疗效果。 超声心动图检查指标及NT-proBNP 可反映心功能状态,本研究发现治疗后观察组LVEF、IVST 升高,而LVESd、LVEDd 及血清NT-proBNP 水平降低,且收缩压、舒张压、低切全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数均低于对照组,提示冠心宁和氨氯地平联合治疗可改善心功能、凝血功能,有效控制血压。 分析原因可能为联合治疗可改善血管平滑肌松弛程度,减小外周血管阻力,进而降低血压;冠心宁可抑制血小板聚集,改善心肌顺应性和心肌组织缺血缺氧状态,抑制心肌细胞凋亡和重构,进而改善心功能。

高血压患者体内血脂大量沉积于血管壁,会增加血液黏稠度和血流阻力,而持续高血压状态亦会过度激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,诱发血管内皮功能异常,其中内皮素-1 的作用是收缩血管,内皮细胞损伤时内皮素-1 水平升高;NO 可抑制内皮素-1 合成,减小血管阻力,内皮素-1、NO 失衡会导致冠脉外周血管阻力增大,促进心衰发展;AngⅡ会引起小动脉收缩,增大血管阻力,其水平升高则可能减慢体内血流速度,造成脏器供血不足[12-13]。 本研究发现,冠心宁和氨氯地平联合治疗,可降低血清内皮素-1、AngⅡ水平,提高NO 水平,提示联合治疗可改善血管内皮功能。 微小RNA(miRNA)可调控下游靶基因表达,参与心衰等多种疾病的发生发展过程。 研究表明,高血压合并心衰患者血清miR-196a-2水平升高,且与心功能指标密切相关,可作为心衰发生的独立危险因素[14]。 sFas 水平升高可激活细胞凋亡途径,引起心肌细胞凋亡,造成心肌损伤[15-16]。郭颖强等[17]研究表明,冠心宁可抑制心肌细胞凋亡,减轻心肌缺血再灌注损伤。 但miR-196a-2 是否可作为冠心宁治疗高血压合并心衰的潜在靶点尚未可知。本研究发现,联合治疗可降低血清miR-196a-2、sFas 水平,而对照组治疗前后比较差异无统计学意义,这可能是两药联合治疗效果更为显著的潜在机制之一。

综上所述,冠心宁联合氨氯地平治疗高血压合并心衰的疗效显著,可改善凝血功能,控制血压,促进心功能、血管内皮功能恢复,其机制可能与两药联合能够调节miR-196a-2 和sFas 的表达有关。 但miR-196a-2 是否可靶向调控sFas 表达尚需进一步探究。