阿布昔替尼治疗司库奇尤单抗诱发的湿疹一例

满春花 王宪真 王祥同 李阳阳 王 清

邹城市人民医院,邹城,273500

随着生物制剂治疗银屑病的广泛使用,用药后发生湿疹样改变的病例逐渐增多,其中白介素17A拮抗剂应用后发生湿疹样改变的比例在2.2%～12.1%[1]。搜索国内外文献,目前报道的治疗该类病例的治疗方案有停用生物制剂的治疗,使用外用或口服的糖皮质激素、环孢素、甲氨蝶呤,并未有使用阿布昔替尼治疗的报道[2,3]。我们报道1例应用司库奇尤单抗治疗银屑病后发生湿疹样改变,应用环孢素、甲氨蝶呤治疗无效,阿布昔替尼治疗有效的病例。

临床资料患者,男,50岁。全身反复鳞屑性丘疹、斑块20年,起红斑、丘疹伴瘙痒半年。20年前患者全身起鳞屑性丘疹、斑块,曾于多家医院就诊,诊断为“银屑病”,曾静滴甲氨蝶呤治疗,皮损可好转,但反复发作。患者1年前病情再次复发加重。半年前自行应用司库奇尤单抗注射液治疗,每周一次,每次300 mg皮下注射,2周后原有皮损部分消退,但全身出现无鳞屑的新发红斑、丘疹伴渗出,瘙痒严重影响睡眠。于我院诊治,考虑为应用司库奇尤单抗注射液引起的湿疹样改变,嘱患者停用司库奇尤单抗注射液,并给予雷公藤多甙、盐酸左西替利嗪片、桂利嗪片口服,丙酸氟替卡松软膏外用,2周后患者皮损及瘙痒无减轻。给予环孢素治疗2周,患者皮损及瘙痒依旧无减轻,且双足部、踝部出现大疱,患者随即自行停药。为缓解症状,给予甲氨蝶呤静滴每周一次,连续治疗2次,患者皮损及瘙痒仍旧无缓解。皮肤科查体:前额、枕部见弥漫性红斑,轻度渗出,双耳部水肿,躯干、四肢散在红斑、丘疹、渗出,部分皮损见鳞屑,奥氏征阳性,双手掌见红色肥厚角化性斑块(图1)。2年前因“肺结节”行微创手术,无特应性皮炎个人史及家族史。实验室检查:血常规示嗜酸性粒细胞0.55×109/L↑,单核细胞1.25×109/L↑;生化常规、 尿常规、凝血功能、男性肿瘤标志物、血沉未见明显异常。组织病理(右上肢):表皮轻度角化过度、棘层增厚,细胞间水肿,真皮浅层血管周围淋巴细胞浸润,呈亚急性湿疹样皮炎改变(图2)。

图1 1a:头部见红斑、丘疹、轻度渗出;1b、1c:躯干泛发红斑、丘疹,部分丘疹上覆鳞屑,部分区域轻度渗出;1d:双手见红色斑块,角化明显

图2 表皮角化过度、棘层增厚,细胞间水肿,水疱形成,真皮浅层血管周围淋巴细胞浸润(HE,×200)

结合临床、实验室检查和病理学检查,诊断:银屑病伴发湿疹。

治疗:给予阿布昔替尼100 mg每日1次,口服治疗,2周后患者皮损消退,瘙痒消失(图3)。继续该治疗量2周,患者病情平稳,未见反复。治疗中未见不良反应。目前患者继续应用阿布昔替尼,减量为100 mg隔日1次治疗。

图3 3a～3d:头部、躯干、双手皮损治疗2周后消退

讨论白介素17A抑制剂司库奇尤单抗已被证明在治疗中度至重度银屑病方面非常有效[4]。许多临床研究已经证明,司库奇尤单抗与乌司奴单抗和TNF-α抑制剂相比,具有良好的安全性,但是应用后仍会有一些不良事件的发生。其中炎症性肠病最常见,湿疹样改变、银屑病样湿疹的报道逐渐增多[5]。在一些研究中发现,应用司库奇尤单抗治疗后2～76周(平均20周)出现中等程度的湿疹样皮疹,76%的患者因湿疹样病变而停止治疗[6,7]。对于该种反应的发生,个人或家族的特应性皮炎病史并不是一个预测因素,因为半数的患者并没有个人或家族的特应性皮炎病史[7]。本例患者使用司库奇尤单抗注射液2周后发病,无特应性皮炎个人及家族史。IL-17A抑制剂引发的湿疹样皮疹的潜在机制尚不完全清楚,考虑与Th1/Th2免疫反应失衡有关。Th1和Th17细胞在银屑病中突出,而Th2和Th22细胞在湿疹样皮疹中占主导地位。据推测,Th1/Th17通路的阻断会诱导相反的Th2通路的激活和Th1/Th2比率的降低。IL-17A的抑制也可能导致其他IL-17家族成员如IL-17C的上调,从而在这些皮疹的发展中引发炎症信号级联反应。IL-17C可以促进T淋巴细胞中IL-17A/F和IL-22的合成,阻断IL17C可能对银屑病和特应性皮炎都有益。

目前报道的治疗该类病例的治疗方案有停用生物制剂的治疗,使用外用或口服的糖皮质激素、环孢素、甲氨蝶呤。我们的这例患者发生湿疹样变化后,立即停用了司库奇尤单抗注射液,并且先后应用了抗组胺药物、雷公藤多苷、环孢素、甲氨蝶呤等药物治疗,皮损及瘙痒仍旧未得到有效控制。患者应用阿布昔替尼2周后皮损及瘙痒得到明显缓解。

阿布昔替尼是一种口服的JAK1抑制剂,2020 年美国食品药物监督管理局批准其用于治疗12岁及以上中度至重度 AD 患者。该药物对JAK酶的选择性抑制的临床相关性尚不清楚。它通过抑制 JAK/STAT 信号通路,抑制许多关键的细胞因子信号通路,包括IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-17[8],阻断细胞因子的信号转导,缓解慢性炎症反应。研究发现瘙痒感觉通路中IL-4和IL-13也能被直接激活,并与依赖于JAK1信号传导的神经元IL-4Ra结合,介导严重的慢性瘙痒,阿布昔替尼阻断了该进程[9]。有报道阿布昔替尼应用于接触性皮炎、斑秃、结节性痒疹、扁平苔藓、皮肤淀粉样变性、银屑病的治疗[8],但对于司库奇尤单抗治疗银屑病诱发的湿疹样改变,并未有报道。我们这例患者银屑病皮损并未完全清除的情况下,发生了湿疹样药物反应,应用多种免疫抑制剂治疗无效,应用阿布昔替尼治疗有效。该病例也许对于银屑病伴发湿疹样改变的治疗能提供新的治疗思路。