新生儿Netherton综合征1例

2024-02-10朱燕蒋思远张蓉曹云张淑莲

中国当代儿科杂志 2024年1期

朱燕蒋思远张蓉曹云张淑莲

（国家儿童医学中心/复旦大学附属儿科医院新生儿科，上海 201102）

1 前言

Netherton 综合征（Netherton syndrome,NS），又称迂回线状鱼鳞病，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，SPINK5基因是其致病基因［1］。SPINK5基因变异导致表皮角质包膜终末分化异常及脂质代谢异常，研究报道的144个患病家族中，约有80种突变类型［2］。NS在1958年由Netherton［3］首次报道，在活产新生儿中的发病率约为1/200 000，病变主要累及皮肤、毛发和免疫系统，具有三大临床特征：先天鱼鳞病样红皮病、竹节样毛发、特应性体质。重症感染和高渗性失水是患儿死亡的主要原因。

2 病例介绍

现病史：患儿，男，生后6 d，因生后呼吸困难伴全身脱屑样皮疹6 d 转入我院。患儿系第2 胎第1产，胎龄37+1周，出生体重2 830 g，因“胎膜早破11 h”剖宫产娩出，羊水、脐带、胎盘未见异常。生后1 min 及5 min Apgar 评分均9 分，体格检查见全身散在红色皮疹伴脱屑。生后数分钟出现气促、呻吟、吸气三凹征阳性，立即予气管插管、有创机械通气、抗感染等治疗。患儿皮肤相继出现红斑、融合成片，伴有明显渗出和结痂，予硝酸咪康唑乳膏、金霉素眼膏、皮肤屏障保护剂等护理皮肤。生后6 d，因无法撤离有创机械通气、皮肤状态无好转，转入我科。患儿父母非近亲结婚，父亲身体健康，母亲有妊娠糖尿病，饮食控制血糖正常；否认家族遗传性疾病或相关皮肤疾病史。既往第1胎系意外怀孕人工流产。

入院体格检查：患儿机械通气下，体温36.6℃，心率110 次/min，呼吸75 次/min，血压76/52 mmHg，体重2 690 g。全身皮肤轻度黄染，散在红斑伴脱屑，见图1。双肺送气音对称，可闻及痰鸣音。心律齐，心音有力，可闻及Ⅱ级收缩期杂音。腹软，肝脾肋下未扪及，肠鸣音正常，四肢肌力、肌张力正常。

图1 患儿入院时皮疹形态全身散在红斑伴脱屑，手部可见手套样表皮剥脱。

辅助检查：C 反应蛋白48 mg/L（参考值：<8 mg/L），血红蛋白97 g/L（参考值：99～196 g/L），嗜酸性粒细胞百分比25%（参考值：0.8%～11%），血清钠167 mmol/L（参考值：135～150 mmol/L），IgE 83 KU/L（参考值：<100 KU/L）。胸部X线片提示肺炎、局部实变。痰培养检出肺炎克雷伯菌。纤维支气管镜检查示支气管黏膜炎性改变，右下肺叶基底节段气管中度软化。血培养、尿培养、宫内感染、免疫功能、血和尿串联质谱、心脏超声、头颅磁共振成像检查等均未见异常。二代测序检测出SPINK5基因存在纯合突变c.2260A>T(p.Lys754X）（NM_006846）。该突变导致其编码的上皮鳞状表型相关抑制子（lympho-epithelial kazal-typerelated inhibitor,LEKTI）结构发生改变（图2）。

图2 患儿基因变异后的蛋白结构预测 A：正常LEKTI 蛋白结构；B：瑞士模型（swissmodel.expasy.org）预测本例患儿基因变异后蛋白结构，红色箭头为肽链提前终止端。

3 多学科诊疗

3.1 新生儿重症监护病房初诊

该患儿以呼吸困难、全身脱屑样皮疹为主要表现入院。呼吸衰竭及皮肤病变是否能用“一元论”来解释，还是两个独立的疾病表现？全身重症感染、免疫缺陷类疾病、代谢性疾病等都可能导致患儿出现多脏器功能受损。结合患儿发病时间早、病情重、多脏器受累、炎症指标高等，考虑新生儿重症感染、新生儿葡萄球菌烫伤样综合征（staphylococcal scalded skin syndrome,SSSS）可能性大。治疗上在抗感染、呼吸支持的同时积极寻找相关病原学及潜在病因。

3.2 呼吸科会诊

患儿生后呼吸困难，入院胸部X线片提示肺炎伴右肺不张，痰培养检出肺炎克雷伯菌，考虑肺部严重感染引起呼吸衰竭，根据药敏试验结果抗感染治疗。然而抗感染治疗效果欠佳，右肺仍有局灶实变不张，行支气管镜检查及肺泡灌洗术，术中发现右下叶基底段气管软化、右下叶基底段开口处黏膜溃疡。肺泡灌洗后继续抗感染治疗，胸部X线片好转，肺实变不张消失，呼吸好转，逐步撤离呼吸机并停氧。

3.3 皮肤科会诊

患儿疾病早期炎症指标升高、皮肤红斑伴脱屑，考虑新生儿SSSS，需抗感染的同时予以皮肤护理。患儿表现为周期性脱皮、躯干离心性脱皮、手足呈典型手套袜套样表皮剥脱，伴头皮脂溢性皮炎，给予乳膏基质（脱屑处）、尿素护肤，调整环境温度、湿度，植物油溶解脂溢斑块及黄色结痂，治疗后皮肤状态曾有短暂改善，但皮疹、脱屑仍有反复，且未出现过水疱和大疱性皮损。皮疹与血象中炎症指标相关，皮疹越严重，C反应蛋白及嗜酸性粒细胞越高。再次评估后考虑患儿为先天性鱼鳞病伴有婴儿湿疹，建议完善皮肤病相关基因检测，最终二代测序检出SPINK5基因存在纯合突变，明确诊断为新生儿NS。该病为常染色体隐性遗传鱼鳞病，临床有三大特征：先天性鱼鳞病样红皮病、竹节样毛发（通常发生在1 岁后，光镜下明确）、特应性体质（荨麻疹、哮喘、血管性水肿、特应性皮炎、花粉症、嗜酸性粒细胞增多症、高血IgE 水平等）。这三项体征临床上一般不同时出现，其中最具特征的是迂回线状皮损，与该患儿临床高度符合。新生儿NS 并无特效治疗手段，对症支持治疗为主［4］。局部皮肤护理是该类疾病的一线治疗，包括润滑、减轻角化过度、抗炎和抗增殖，降低感染风险［5］。全身性治疗包括维持水电解质平衡、补充营养物质、抗感染、免疫支持、免疫调节类药物的使用（生物制剂抗白细胞介素-17、抗IgE、抗肿瘤坏死因子、抗白细胞介素-4）、噬菌体疗法、基因治疗等。静脉注射免疫球蛋白的定期使用，能改善免疫降低感染风险［6］。另外对于大月龄患儿，单抗类药物的使用能降低皮肤中胸腺基质淋巴细胞生成素、白细胞介素-6和白细胞介素-8的表达，并能显著延长皮肤病变的改善时间，但其安全及有效性有待进一步研究［7］。

3.4 营养科会诊

患儿入院后普通配方奶足量喂养下体重下降，并出现慢性腹泻、嗜酸性粒细胞升高，考虑存在因过敏导致的营养吸收障碍，故调整为深度水解蛋白配方奶喂养。同时患儿存在因皮损而导致的脱水、电解质紊乱、蛋白丢失过多等，调整总液量至每天165 mL/kg、热卡110 kcal/kg（按出生体重计算）及增加蛋白补充，补充锌及维生素B。保证患儿基础代谢、体格增长的同时，促进患儿皮肤生长及修复。每日监测体重，记录尿量、排便等情况，及时调整液体、电解质、热卡的摄入。

3.5 分子诊断中心会诊

新生儿疑难危重症中基因遗传病占比不可忽视。我院二代测序包含最常见的数千种新生儿基因遗传疾病，可帮助临床快速诊断、精准治疗、评估预后。新生儿特应性皮炎若出现以下特点时，需尽早完善基因相关皮肤病的检测：（1）全身广泛及早发的皮疹；（2）反复难治性感染（真菌、疱疹病毒等）；（3）骨骼、结缔组织、面部、毛发异常；（4）慢性反复腹泻、内分泌疾病等［8］。本例患儿起病早，全身广泛皮疹，伴有难以控制的肺部、皮肤感染、慢性腹泻等情况，符合基因相关皮肤病的预测。相比新生儿皮肤活检，基因检测创伤性小，亦能发现疾病遗传模式。本例患儿通过二代测序检测出SPINK5基因纯合突变：c.2260A>T(p.Lys754X)。该位点在人类基因突变数据库中报道6篇，为明确的致病变异位点，赖氨酸突变为终止密码子，导致SPINK5基因编码的LEKTI 蛋白截断性表达，表型为NS。LEKTI 缺乏导致表皮角质包膜终末分化异常及脂质代谢异常，角质层屏障形成障碍，临床表现为鳞屑、表皮剥脱，屏障的损伤又引起过敏原和微生物的渗透。SPINK5基因共有33个外显子，突变发生位置越靠近上游，LEKTI蛋白表达越少，表型越重［2］。本例患儿基因突变在第24 外显子，建议父母完成基因验证，如致病变异来自父母，再次怀孕时运用辅助生殖技术，胚胎植入前进行基因检测，有效避免患病新生儿的出生［9］。

3.6 新生儿重症监护病房诊疗总结

患儿以呼吸困难、脱屑样皮疹入院，体格检查示全身红斑伴脱屑，血炎症指标高，胸部X线片提示肺炎伴肺不张，首先考虑重症感染、新生儿SSSS可能。皮肤护理同时予以抗感染、肺泡灌洗、静脉注射免疫球蛋白，呼吸困难改善后停止呼吸支持，但皮疹无明显好转。结合患儿治疗过程中鱼鳞病样皮疹，反复炎症指标、嗜酸性粒细胞高，高渗性脱水，慢性腹泻，体重下降等表型，符合基因相关皮肤病预测，最终二代测序确诊患儿为NS。新生儿期起病的皮疹鉴别诊断思路见图3。

图3 新生儿皮疹的诊断步骤

4 治疗经过及转归

患儿入院时考虑重症感染、新生儿SSSS，予抗感染、静脉注射免疫球蛋白、皮肤护理及对症支持等综合治疗；治疗过程中患儿出现体重下降、慢性腹泻、高渗性脱水，调整为深度水解蛋白配方奶喂养，增加能量、蛋白及液体摄入，补充微量元素及维生素，保证基础代谢、体格增长，同时促进患儿皮肤生长及修复。二代测序检测明确诊断患儿为NS。患儿生后2个月因家长个人意愿，自动出院且拒绝进一步皮肤组织活检及遗传咨询，父母的基因验证未能完成。患儿出院体重2.32 kg，未吸氧，呼吸平稳，全身皮肤仍有红疹脱屑。后续联系家属，告知出院后短期内患儿死亡。