血清sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1在非小细胞肺癌患者中的表达及相关性分析

张雅琪 彭程程 万鸿 王萍

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是最常见的肺癌类型之一[1]。近年来,研究发现多种生物标志物在肿瘤发生、发展和预后评估中发挥重要作用。血清可溶性MHC-I类链相关蛋白A(soluble MHC Class I Chain-Related Protein A, sMICA)是一种MICA分子的可溶性形式[2],它能够发挥抗肿瘤效应。增殖细胞核抗原(Proliferating Cell Nuclear Antigen, PCNA)是一个细胞周期蛋白[3],主要在细胞增殖过程中发挥重要作用。G蛋白偶联受体相关分选蛋白1(G Protein-Coupled Receptor Kinase-Interacting Protein 1, GASP-1)是G蛋白偶联受体激酶相互作用蛋白的一种亚型[4],它参与了肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭。组织金属蛋白酶抑制剂1(Tissue Inhibitor of Metalloproteinase 1, TIMP-1)是一种组织金属蛋白酶抑制剂[5],它能够影响肿瘤的侵袭和转移。但sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1等生物标志物在NSCLC的表达及相关性分析的研究中比较罕见。基于此,将我院2020年7月至2022年8月诊治的86例NSCLC患者纳入本研究,旨在探究sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1在NSCLC患者的表达及相关性。

资料与方法

一、一般资料

选取2020年7月至2022年8月诊治的86例NSCLC患者作为研究对象,并设立为观察组,同期选取43例健康体检者设立为对照组。研究经医院伦理委员会审批(20-0701)。NSCLC纳入标准：①经病理检查确诊为非小细胞肺癌[6]。②年龄>18岁。③认知功能正常。④入组前未接受化疗或放疗及手术治疗。健康体检者纳入标准：①身体健康。②认知功能正常。③年龄>18岁。排除标准：①患有严重心功能不全。②存在淋巴结转移情况。③患有精神障碍类疾病。

二、方法

纳入的全部对象均在空腹状态下采取静脉血5mL,3000r/min,离心15min,离心半径10cm,将血清分离,应用酶联免疫吸附法检测患者的血清sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1指标变化情况,试剂盒购自公司为郑州永扬检测服务有限公司。

三、观察指标

比较观察组与对照组的血清sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1指标变化情况;比较腺癌组与鳞癌组的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1指标变化情况;sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1联合诊断非小细胞肺癌的预测模型构建;sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1指标联合诊断非小细胞肺癌的效能。

四、统计学方法

结 果

一、基线资料比较

两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 两组基线资料比较

二、观察组与对照组的血清sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1比较

观察组的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1均高于对照组(P<0.05)(见表2)。

表2 两组sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1比较

三、不同病理分型的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1比较

腺癌组的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1均高于鳞癌组(P<0.05)(见表3)。

表3 不同病理分型的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1比较

四、二元Logistic回归分析

以组别为因变量(1=观察组,0=对照组),以“sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1”为协变量,纳入二元Logistic回归模型中分析,结果显示,sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1高表达会对非小细胞肺癌的发生产生影响(P<0.05)(见表4)。

表4 四项联合诊断非小细胞肺癌模型的构建

五、诊断效能分析

ROC曲线分析显示,sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1及四项联合诊断NSCLC的AUC值分别为(0.750、0.654、0.819、0.788、0.843,P均<0.05),敏感度分别为57.00%、46.50%、67.40%、90.70%、79.10%;特异度分别为93.00%、93.00%、88.40%、58.10%、86.00%(见表5和图1)。

图1 sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1及四项联合诊断非小细胞肺癌的ROC曲线分析

表5 sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1及四项联合诊断非小细胞肺癌的效能分析

讨 论

NSCLC的发病机制是多因素综合作用的结果[7-8],包括基因突变、环境因素和遗传倾向等。血清指标在NSCLC的诊断中具有重要意义。它们可以用作筛查高风险人群、辅助肿瘤诊断和监测疗效的工具。通过检测血液中特定分子或蛋白质的水平,可以提供关于肿瘤存在、进展程度和预后的信息。

sMICA在NSCLC中存在异常表达[9]。高水平的sMICA与肿瘤分期、淋巴结转移和预后不良相关。PCNA是一个与细胞增殖过程密切相关的蛋白质[10]。在NSCLC中,PCNA的高表达与肿瘤发展和预后不良相关[11]。GASP-1参与调节肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭。其过度表达与NSCLC的高级别、淋巴结转移和预后不良相关。TIMP-1是一种调节金属蛋白酶活性的蛋白质。在NSCLC中,TIMP-1的高表达与肿瘤的高级别、淋巴结转移和预后不良相关。本研究显示,观察组的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1均高于对照组。产生此结论的原因为,NSCLC中某些基因的异常表达会导致sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1等蛋白质的过度产生。这些基因可以通过突变、拷贝数变异或表观遗传调控的改变而被激活。同时,肿瘤细胞周围的微环境含有多种细胞类型和信号分子,这些可以促进sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1的产生。例如,肿瘤相关炎症细胞释放的细胞因子可以刺激肿瘤细胞增殖并诱导这些蛋白的合成[12]。另外,NSCLC中的转录后修饰异常也可能导致sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1的高水平表达。例如,RNA剪接异常可能导致特定蛋白的产生增加。sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1在NSCLC的发展过程中可能起到促进肿瘤细胞侵袭和转移的作用。它们的高表达可能与肿瘤的危险程度、转移倾向以及预后不良相关。需要注意的是,这些蛋白的高水平表达不仅与NSCLC相关,也可能在其他类型的癌症中存在异常表达。因此,它们通常作为辅助诊断指标来使用。

本研究结果证实,sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1在腺癌患者与鳞癌患者中的表达意义可能存在一些差异。主要原因为,腺癌通常起源于肺腺泡细胞[13],而鳞癌通常起源于气道上皮细胞[14]。这两种类型的肺癌具有不同的细胞来源和分子特征,因此它们可能对sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1的表达有不同的响应。腺癌和鳞癌的发生、发展和转移机制可能存在差异。这些差异可能导致sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1在腺癌和鳞癌中的表达水平不同。例如,特定的信号通路的激活或抑制可能在不同类型的肺癌中引起这些蛋白的异常表达。

腺癌和鳞癌在临床特征上也存在差异。例如,腺癌常见于非吸烟者或轻度吸烟者,而鳞癌通常与重度吸烟者相关[15]。这些不同的临床特征可能影响sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1的表达水平。因此腺癌患者的sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1呈现高表达状态。

本研究使用二元Logistic回归模型分析了sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1对NSCLC发生的影响,并且结果显示,这些蛋白的高表达与NSCLC的发生存在显著相关性(P<0.05)。主要原因为sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1的功能：这些蛋白在细胞增殖、侵袭和免疫调节等方面发挥重要作用。高表达可能表示这些蛋白参与了异常的细胞增殖和侵袭过程,导致NSCLC的发生。

本研究使用ROC曲线分析了sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1及四项联合诊断NSCLC的诊断价值。结果显示,sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1及四项联合诊断NSCLC在敏感度和特异度方面相对较高,说明它在排除假阳性和假阴性的能力上更强。原因为每个生物标志物可能在特定情况下具有一定的局限性,但通过将多个指标组合起来使用,可以综合考虑各个指标的优势,提高整体的诊断能力。同时,sMICA、PCNA、GASP-1和TIMP-1可能在肿瘤发展过程中扮演不同的角色。它们可能参与肿瘤的生长、侵袭、转移和免疫逃逸等不同的生物学过程。因此,通过联合使用这些指标,可以更全面地了解肿瘤的病理生理特征,提高对NSCLC的诊断能力。另外,单独使用某个生物标志物可能会导致较高的假阳性率,而联合使用多个指标可以增加特异度,降低假阳性率。这是因为每个生物标志物的表达受到多种因素的调控,如炎症、损伤或其他疾病的存在,通过联合使用这些指标,可以减少其他因素对诊断结果的干扰。

综上所述,sMICA、PCNA、GASP-1、TIMP-1在NSCLC患者中呈高表达趋势,其表达水平会随病理分型而升高。四项联合诊断可进一步提高NSCLC的诊断效能,本研究选取的病例数有限,期望今后开展更为深入的研究。