以血小板异常增高为表现的慢性粒细胞白血病合并脑出血患者成功救治一例

张 鑫，张 笑，郭 毅，冯 俊，肖志源，解兆祥，武 静，许冬蕊，魏俊吉，王 裕

中国医学科学院北京协和医院 1神经外科 2血液内科，北京 100730

1 病例资料

患者男性，60岁，因情绪激动后出现急性右侧肢体运动障碍和言语障碍，病情逐渐恶化而收住北京协和医院神经外科。患者有高血压史7年余，最高血压约200/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，未规律服用降压药。胆囊结石病史5年余，未予干预。否认既往手术史与血液系统病史。吸烟30余年，每日吸烟约10支。饮酒亦30余年，平均每日摄入白酒约100 mL。

入院后查体：体温36.3 ℃，心率58次/min，血压188/94 mm Hg，呼吸频率16次/min，血氧饱和度为100%，格拉斯哥评分为E4V3M6。患者表现为急性面容，被动体位，言语含混不清。左右侧肢体肌力分别为4级和2级，四肢肌张力均正常。右上肢腱反射较左侧活跃，巴宾斯基征右侧阳性，左侧阴性。肝、脾肋下未触及。

生化检测：血常规示白细胞(white blood cell，WBC)计数为16.23×109/L(↑)，中性粒细胞百分比为43.3%(↓)，嗜碱性粒细胞百分比为8.7%(↑)，嗜酸性粒细胞百分比为3.6%，嗜酸性粒细胞计数为0.59×109/L(↑)，嗜碱性粒细胞计数为1.42×109/L(↑)，红细胞(red blood cell，RBC)为4.99×1012/L，血红蛋白(hemoglobin，HGB)为145 g/L，血小板(platelet，PLT)为2385×109/L(↑)。外周血细胞形态学分析：PLT形态大致正常，嗜碱性粒细胞占比为21%。网织红细胞分析、PLT功能检测均未见异常。凝血功能：血浆凝血酶原时间12.9 s，国际标准化比值为1.10，活化部分凝血活酶时间为31.2 s，活化部分凝血活酶时间比值为1.15。

辅助检查：颅脑CT示左侧基底节区出现38.5 mm×57.0 mm×40.0 mm的高密度影。

诊断与治疗：患者60岁，外周血WBC轻度升高、PLT显著升高，考虑为慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)或原发性PLT增多症，与内科医师会诊后送检骨髓活检及白血病基因筛查。患者起病急，右侧肢体偏瘫，既往有高血压史且未规律服用降压药，病变部位基底节区为高血压脑出血好发区域，故颅内高密度影首先考虑为高血压引起的脑出血。由于凝血功能正常，无心脏功能异常，不存在绝对手术禁忌，患者家属手术意愿强烈，考虑到血肿体积约30 mL，满足小脑幕上脑实质出血≥30 mL的手术指征，故行“左侧基底节区血肿清除术”。手术时间约3.5 h，术后即刻CT扫描示血肿部分清除。术后第2天，CT示颅内残留血肿有进一步扩大趋势，予以对症支持治疗后，颅内情况趋于稳定。术后第8天，骨髓活检示骨髓组织中造血组织的比例明显减少，脂肪组织的比例显著增加；在造血组织中，粒/红系比例明显增加，巨核细胞易见(图1)，疑诊为CML。术后第15天，患者气管内壁出现大量渗血。查尿红细胞计数为200个/μL，便常规隐血试验阳性。白血病融合基因筛查检测结果示BCR-ABL融合基因阳性(拷贝数：32 400)。术后第16天，经多学科会诊，患者血液系统疾病确诊为CML(加速期)，遂予以二代酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)治疗(氟马替尼0.6 g/d，经空肠管给药)，并进行1次PLT单采集以快速降低外周血PLT。自术后第17天起，患者外周血WBC计数逐渐下降，RBC和HGB趋于稳定，但PLT仍较高。术后第30天，PLT降至305×109/L，WBC为5.05×109/L，RBC为2.3×1012/L，HGB为75 g/L，遂转院进行康复治疗，康复期间继续予以氟马替尼0.6 g/d治疗。患者住院期间病情变化与治疗措施、PLT、WBC、HGB及凝血功能变化情况见图2、3。

图1 骨髓活检病理(HE，×200)示骨髓组织中造血组织比例明显减少，脂肪组织比例明显增高(A)，造血组织中粒/红系比例明显增高，巨核细胞易见(B)Fig. 1 Pathologic findings of bone marrow biopsy(HE，×200)show that the proportion of hematopoietic tissue in bone marrow tissue is significantly reduced，and the proportion of adipose tissue is significantly increased(A)，and shows that the proportion of granulocyte/erythroid lineage in hematopoietic tissue is significantly increased，and megakaryocytes are easy to be seen(B)

图2 患者住院期间病情变化与治疗措施Fig. 2 Changes in the patient’s condition and treatment measures during hospitalization

2023年6月11日随访时(氟马替尼治疗30 d)，患者精神状况良好，PLT为916×109/L，WBC为8.13×109/L，RBC为2.65×1012/L，HGB为82 g/L，继续氟马替尼0.6 g/d治疗并随访观察。2023年8月15日随访时，患者精神情况良好，PLT为358×109/L，WBC为7.26×109/L，RBC为4.04×1012/L，HGB为117 g/L。目前规律随访中，服药情况：氟马替尼0.6 g/d，甲钴胺0.5 mg/d，苯磺酸氨氯地平5 mg/d。

2 讨论

CML是发生于多能造血干细胞的恶性骨髓增生性肿瘤，其发病特征是9号染色体和22号染色体长臂平衡易位导致Ph染色体形成，从而产生BCR-ABL融合基因，进一步编码P210、P230及P190融合蛋白，以干扰细胞的正常生理功能，诱导细胞过度增殖和凋亡抑制[1]。CML合并脑出血的现象临床较罕见，国内外仅少数个案报道，患者外周血均表现为WBC异常升高而RBC和PLT明显减低，且多数预后极差，于住院期间或脑出血治疗手术后死亡[2-6]；亦有少数脑出血成功治疗并长期存活的案例，但文献检索后仅发现4例[7-10]。本文患者为国内外首次报道以PLT异常升高为特征的CML合并脑出血病例。其就诊时外周血以PLT异常升高为主，这与CML患者常见的外周血表现不同，易被误诊为原发性PLT增多症[11-12]。目前，具有类似表现的单纯CML患者国内报道仅37例[12-23]，而国外尚无相关报道。此类患者凝血功能通常无明显异常，过量的PLT将进行性消耗血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)，以致全身出血风险增加。故临床对于外周血PLT异常增高的患者，如出现出血/穿孔等需进行外科干预的情况，一方面应进行原发性PLT增多症与CML的鉴别诊断，另一方面需警惕患者可能在术后发生术区再出血或身体其他部位出血，以降低预后不良的风险。临床医师术前应向患者家属充分告知手术相关风险与术后诊疗计划，以确定外科干预与否，实现医患共同决策。本例患者在诊治过程中，由于临床医师对患者后续病情变化缺乏系统性认识，对进行外科干预的评估不完善，与患者家属就手术风险沟通时未告知后续出血的可能性，且术中未放置术区引流管(防止术区再次出血导致脑疝)，使得后续治疗颇具挑战(图2)，需引以为戒。

经血液内科医师会诊，该患者处于CML加速期，考虑一代TKI可能无法有效控制病情，而二代TKI药物氟马替尼的疗效更佳、安全性更高[24]，故予以氟马替尼治疗。因患者无法经口进食，故无法口服给药。一代TKI药物伊马替尼说明书提示，如患者吞咽困难，可将该药物溶于200 mL水或苹果汁中经空肠管给药[25]，而氟马替尼说明书提到应完整吞咽药片，不可咀嚼或压碎。查阅相关文献，氟马替尼主要在十二指肠和空肠吸收，最终未被吸收的药物及其在人体内的主要代谢产物经尿液与粪便排出，粪便中存在大量原型药物，可能与该药物不能被完全吸收有关[26-29]。因此推断，0.6 g氟马替尼药物中含有的有效药物剂量应显著超出人体可吸收总量，改变药物的摄入方式可能不会对其疗效产生较大影响。经与家属沟通后，尝试参考伊马替尼的给药方法，将氟马替尼溶于200 mL温水中经空肠管给药。虽然此种给药方式不符合药物说明书，且在国内外文献中尚未见类似报道，但最终实践证明氟马替尼经空肠管给药具有可行性。此外，由于在患者PLT采集过程中可能出现部分血浆丢失，而临床对于PLT计数超过1000×109/L的患者考虑进行PLT单采集，但就本例患者而言，虽然其PLT计数最高值超过2000×109/L，但1次PLT单采集后PLT仍维持高位并很快回弹至原有水平(图3)，且其存在多系统出血的表现。回顾此现象，笔者认为此次PLT单采集的操作并非十分必要，因为多次血液单成分采集将导致血浆丢失，可能进一步加重患者全身出血风险，且单采集后PLT数目快速回升未达到快速降低PLT的目的，同时由于PLT较高亦有可能出现阻塞采血管路的现象。

回顾该病例的临床资料，患者高血压病史7年余，未规律口服降压药物，此次出血部位左侧基底节区为高血压性脑出血的好发部位，虽然无证据排除CML是脑出血的诱因，但CML患者出血风险显著升高，该患者入院第2天出现WBC急剧升高，推测出血可能是CML慢性期向加速期转变的早期反应。提示在CML合并脑出血病例的临床管理中，一方面需严格控制血压并进行规律随访，另一方面如出现脑出血，可能提示患者CML病程已处于或即将进入加速期，应尽快评估是否具有升级靶向药物或加用其他药物的需求，并由神经内科与神经外科医师会诊后处理脑出血。此外，需注意的是，脑出血是高血压最严重的并发症之一，发病率约为(12～15)/10万人年，30 d死亡率高达35%～52%，存活者中仅20%在6个月后可恢复自主生活能力，警示临床医师，对于高血压患者应作好随访和健康管理，以降低高血压性脑出血风险。对于已发生高血压性脑出血者，应及时进行医疗干预，视情况予以保守治疗或外科手术，以最大限度保护患者神经功能、挽救患者生命。

综上，以外周血PLT增高为表现的CML病例较罕见，可能导致临床医师评估患者可否行外科干预时难以作出最佳决策。本文首次报道了以PLT异常增高为表现的CML合并脑出血病例，以期加深临床医师的认知，为后续具有类似表现患者制订临床治疗方案提供借鉴，并为氟马替尼经空肠管给药提供了可行性参考。

作者贡献：张鑫负责论文撰写；张笑、郭毅、冯俊、肖志源、解兆祥、武静、许冬蕊负责提供病例资料及写作思路；魏俊吉、王裕负责写作指导。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突