中药有效成分干预细胞焦亡发挥抗癌作用*

李伟,乔云,姚鹏宇

1.淄博市中医院,山东 淄博 255300; 2.山东大学齐鲁医院,山东 济南 250012; 3.中国科学院苏州生物医学工程技术研究所山东工程技术研究室,山东 济南 250102; 4.济南国科医工科技发展有限公司,山东 济南 250102

世界卫生组织国际癌症研究机构发布数据显示,2020年全球新增癌症患者1 930万例,1 000万人因癌症死亡,癌症严重威胁着人类的生命健康。癌细胞的特性是无序和异常,增殖和死亡失衡是癌细胞的典型表现,“促进癌细胞凋亡”是抗癌治疗的重要策略之一,大量抗癌药物可通过促进细胞凋亡、清除癌细胞发挥作用。近年来,由于多数癌细胞对凋亡具有先天抵抗力,细胞凋亡以外的细胞死亡机制的诱导逐渐成为一种新的癌症治疗策略[1]。细胞焦亡(pyroptosis)是一种与炎症反应密切相关的新型细胞程序性死亡方式,具有高度促炎性,又称细胞炎性坏死[2]。越来越多的证据表明,焦亡与癌症密切相关,它正在成为一个新的癌症研究课题。研究表明,不同的癌细胞以不同的方式激活焦亡,并且焦亡的作用在不同的癌症背景下有所不同[3]。中药有效成分具有化学结构清晰、作用机制明确、开发前景巨大等特点,为疾病治疗提供了新的方法,同时也为中草药的发展开辟了新的路径。中药有效成分在肿瘤的辅助治疗中具有明显的效果,已成为抗肿瘤领域的研究热点[4]。大量实验表明,中药及其有效成分对于有细胞焦亡参与的疾病具有明确的调控作用[5]。随着研究的不断深入,中药有效成分通过干预细胞焦亡发挥抗癌作用的相关研究越来越受到重视,并且取得了一定的研究成果。中药有效成分干预细胞焦亡发挥抗癌作用有望成为肿瘤治疗的新突破口。

1 细胞焦亡与癌症

1997年,Hilbi等[6]发现志贺菌感染巨噬细胞引起的细胞死亡依赖caspase-1蛋白酶活性,拉开了细胞焦亡研究的序幕。细胞焦亡是细胞程序性死亡的一种形式,不同于细胞凋亡和细胞坏死特征,焦亡形态学表现为焦亡小体形成,细胞膜穿孔破裂,细胞内容物释放,诱导细胞死亡。细胞焦亡途径复杂,Gasdermins(GSDMs)是一类与细胞焦亡相关的造孔蛋白[7],是细胞焦亡的执行者。caspase家族是一类数量庞大的蛋白酶家族,负责选择性地切割相关蛋白质,从而造成细胞死亡,其在程序性细胞死亡和炎症中起着重要作用。一般而言,炎症小体激活后,活化的caspase-1/caspase-4/caspase-5/caspase-11剪切激活GSDMDs,释放的GSDMD N端片段重新折叠,并寡聚在细胞膜上形成直径10～15 nm的孔洞,促进炎性物质的释放,并最终引起细胞溶胀死亡[8]。依赖caspase-1途径介导的细胞焦亡方式被称为经典焦亡途径,而由人类caspase-4/caspase-5和小鼠caspase-11介导的细胞焦亡方式被称为非经典细胞焦亡。非经典细胞焦亡途径直到2014年才被彻底揭示[9]。事实上,caspase家族其他成员也被证明会形成细胞孔洞。研究证明,GSDME可被caspase-3特异性切割并激活,进而导致了焦亡[10],而近年caspase-8在细胞焦亡中的作用也被证实[11]。癌症是一种以细胞死亡失调为特征的疾病,癌细胞逃脱细胞死亡的能力不仅会导致癌症的发生,而且在获得治疗耐药、复发和转移中起着至关重要的作用[12]。不同的细胞死亡途径是癌症领域的研究热点,细胞焦亡被誉为“癌症的新前沿”[2]。研究证实细胞焦亡可以影响癌症的所有阶段[13]。焦亡与癌症的关系十分复杂,焦亡对癌症的影响在不同的组织和遗传背景中有所不同。一方面,焦亡可以抑制肿瘤的发生和发展;另一方面,焦亡作为一种促炎死亡,可以形成适合肿瘤细胞生长的微环境,从而促进肿瘤生长[14]。细胞焦亡在肿瘤发生中的作用被深入研究,在胃癌[15]、乳腺癌[16]、结肠癌[17]、肝癌[18]等癌症中,细胞焦亡作用机制已得到印证。作为免疫治疗的有效手段,焦亡成为药物干预的关键途径。焦亡过程中释放的多种炎性物质与癌症化疗药物的耐药性密切相关。通过诱导焦亡增加药物敏感性、降低耐药性已成为癌症焦亡研究的新领域,在宫颈癌[19]、胃癌[20]、肺癌[21]等疾病的放化疗中均已得到证实。鉴于癌症与细胞焦亡的复杂关系及广阔前景,分析中药有效成分干预细胞焦亡发挥抗癌作用的机制及特点具有深刻意义和重要价值。

2 中药有效成分通过细胞焦亡发挥抗癌作用

以“中药”“细胞焦亡”“癌症”及“Traditional Chinese medicine”“Chinese Herbal Medicines”“pyroptosis”“cancer”等为主题词对中国知网和Pubmed数据库中近5年中英文相关文献进行研究,筛选出23种具有代表性的中药有效成分。

图1 中药有效成分化学结构图

2.1 萜类(terpenoids)萜类化合物是一类具有广泛药理作用的活性天然化合物,大量研究报道证实,从萜类中开发出控制癌症的新治疗方案存在巨大希望,已被证明是癌症治疗的绝佳候选者[22]。中药萜类成分是一类具有开发前景的天然产物,能够为肿瘤治疗提供有效的借鉴。在不同类别中药成分中,萜类也是数量最多的一类,雷公藤甲素等8种萜类化合物被报道能够通过干预细胞焦亡发挥抗癌作用。

2.1.1 雷公藤甲素(triptolide)雷公藤甲素是中药雷公藤中活性最高的环氧化二萜内酯化合物之一。雷公藤甲素是具有巨大开发前景的中药成分,在多种癌症中表现出显著抗癌活性,包括急性髓系白血病、乳腺癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、成神经细胞瘤、结肠癌、肝癌、胃癌和胰腺癌等[23]。caspase-3是凋亡和焦亡途径中的一种关键蛋白媒,被激活时,GSDME的表达水平决定了caspase-3介导的肿瘤细胞死亡机制。GSDME高表达时,活性caspase-3将其切割并释放N端结构域,在细胞膜上打孔,导致细胞肿胀、破裂和死亡,即细胞焦亡[24],这也是雷公藤甲素通过干预焦亡抗癌的主要机制。肝癌,是肝脏的原发性恶性肿瘤,也是全球癌症死亡的第三大原因[25]。研究证实,雷公藤甲素能够通过促进caspase-3介导的GSDME依赖性细胞焦亡过程,在体外抑制人肝癌细胞增殖,延缓肝癌的发展进程[26]。此外,雷公藤甲素能够通过诱导caspase-3介导的细胞焦亡杀死头颈部癌细胞。研究发现,雷公藤甲素抑制了人鼻咽癌HK1细胞模型中c-myc转录因子和线粒体己糖激酶Ⅱ(HK-Ⅱ)的表达,导致Bad/bax/caspase-3级联反应的激活,进而诱导细胞焦亡[27]。

2.1.2 丹参酮ⅡA(tanshinoneⅡA)丹参酮类成分(tanshinone)是丹参的主要有效成分之一。丹参中的丹参酮类成分多为二萜类化合物,主要在丹参根部合成和积累。目前已分离50余种,如丹参酮I、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB、隐丹参酮、二氢丹参酮I、异隐丹参酮、丹参新酮等[28]。丹参酮ⅡA是丹参酮类成分的代表,研究表明,丹参酮ⅡA具有显著的抗肿瘤效果[29]。鼻咽癌是一种临床发病率极高的恶性肿瘤,研究表明,丹参酮ⅡA可通过调节miR-125b/Foxp3/caspase-1/GSDMD信号传导,增强焦亡,并抑制人鼻咽癌细胞增殖[30]。宫颈癌是妇女中第二常见的危及生命的癌症,丹参酮ⅡA的抗肿瘤活性已经被证明[31]。研究发现,经丹参酮ⅡA处理后的人宫颈癌细胞中GSDMD表达显著上调,存在细胞焦亡诱导,表明miR-145/GSDMD信号通路是丹参酮ⅡA对HeLa细胞影响的关键介质[32]。上述两项研究均证实丹参酮ⅡA同时增强了caspase-3和caspase-9的活性,这固然与丹参酮ⅡA调控细胞凋亡机制有关,也为丹参酮ⅡA调控除非经典焦亡通路以外的信号通路发挥诱导作用提出了思考。

2.1.3 土木香内酯(alantolactone)土木香内酯是土木香的主要活性成分之一,为倍半萜内酯类化合物。体外和体内研究表明,土木香内酯对包括肝癌、结直肠癌、乳腺癌等在内的多种癌症具有治疗作用[33]。间变性甲状腺癌是一种罕见的具有高侵害性和致命性的恶性甲状腺癌。土木香内酯在体外和体内均表现出对间变性甲状腺癌较好的抗肿瘤作用,且无任何不良反应,其中土木香内酯介导的活性氧(reactive oxygen species,ROS)增加抑制了Bcl-2/Bax比值,下调了线粒体膜电位并诱导内外膜腔隙中细胞色素C的释放,导致caspase-3裂解,进而诱导GSDME依赖性焦亡[34]。

2.1.4 白桦酸(betulinic acid)白桦酸是一种从植物中分离得到的五环三萜类化合物,在多种植物中均有分布,如白芍、大枣、地榆、杜仲、甘草、黄芪、木香、酸枣仁等[35]。目前癌细胞耐药性等问题日趋严峻,成为癌症治疗的新难题。通过增强癌细胞对药物敏感性降低肿瘤耐药性的有效途径研究已成为癌症治疗研究领域的热点之一。2015版《中国药典》一部中的580味中药中有107味中药被报道与逆转肿瘤细胞多药耐药功能有关[36]。中医药为肿瘤治疗的临床耐药难题提供了新的研究思路,白桦酸就是其中之一。顺铂是应用最为广泛的化疗药物之一,通过白桦酸联合顺帕干预人食管鳞状细胞癌裸小鼠异种移植模型的研究发现,二者联用能升高人食管鳞状细胞癌中凋亡相关斑点样蛋白和caspase-1表达,诱导细胞焦亡,进而抑制食管癌发生[37]。

2.1.5 葫芦素B(cucurbitacins B)葫芦素来源于葫芦科植物,中药瓜蒂、木鳖子、瓜蒌、天花粉中均含有丰富的葫芦素。葫芦素是一种高度氧化的四环三萜类化合物。葫芦素B是葫芦素中具有显著抗肿瘤活性的一种成分。肺癌是世界癌症死亡的主要原因,而非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型,研究发现,葫芦素B可有效抑制非小细胞肺癌细胞模型和小鼠模型中癌细胞增殖,主要机制为直接与Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)结合,激活NLRP3炎症小体,进一步诱导GSDMD打孔细胞膜以执行焦亡[38]。

2.1.6 榄香烯(elemene)榄香烯是从中药温郁金中提取的萜烯类化合物,具有广谱的抗肿瘤作用,同时与紫杉醇、喜树碱、长春碱、靛玉红、高三尖杉酯等被列入重要的植物源抗肿瘤药物名单[39]。榄香烯酯质体是从中药温郁金中提取制备的抗癌新药,可通过增加细胞内ROS的产生而激活GSDMD,通过激活caspase-3的剪切而激活GSDME,诱导细胞焦亡,从而增强肺癌细胞对于顺铂的化疗敏感性[40]。

2.1.7 积雪草酸(asiatic acid)积雪草酸是一种来源于中药积雪草的乌苏烷型五环三萜,能够有效抑制肝癌、乳腺癌、人舌鳞癌、卵巢癌、黑色素瘤等多种癌细胞的增殖[41]。积雪草酸能够协同奥沙利铂抑制结肠癌HCT116细胞的增殖,干预caspase-3/GSDME诱导细胞焦亡是其发挥作用的关键途径之一[42]。

2.1.8 白头翁皂苷B3(pulchinenoside B3)白头翁皂苷B3是从中药白头翁中提取的一种重要的五环三萜类皂苷,也是白头翁皂苷中主要的抗癌活性成分。研究报道,白头翁皂苷B3可诱导人非小细胞肺癌细胞A549和H1299细胞发生caspase-1依赖性细胞焦亡[43]。

2.2 甾体类(steroidal)甾体类化合物是广泛存在于自然界中的一类以环戊烷骈多氢菲为基本母核的天然化学成分,具有广泛的生物活性,特别是较强的抗癌活性[44]。甾体化合物作为抗癌剂的研究早在50年前就已经开始[45]。大量中药甾体成分具有显著的抗癌作用,可以通过多种途径干预癌症的发生发展,细胞焦亡是其中之一。

2.2.1 麦冬皂苷B(ophiopogonin B)麦冬皂苷B是从麦冬中分离出的一种甾体皂苷成分,在肺癌、胃癌、肝癌、宫颈癌等癌症的治疗中发挥了显著作用[46]。肺癌是全球癌症死亡的最常见原因,每年约有160万人死于肺癌,约85%的肺癌患者为小细胞肺癌[47]。麦冬皂苷B能够通过caspase-1/GSDMD经典焦亡通路介导非小细胞肺癌A549/DDP细胞的焦亡,遏制癌症进展[48]。

2.2.2 重楼皂苷Ⅵ(polyphyllinⅥ)重楼皂苷是延龄草、七叶一枝花、重楼等中药的主要活性成分,属于甾体皂苷。重楼皂苷Ⅵ是重楼皂苷中偏诺皂苷类化合物的代表成分[49],研究发现,重楼皂苷Ⅵ能够通过干预caspase-1介导经典细胞焦亡途径,诱导非小细胞肺癌A549和H1299细胞焦亡[50]。

2.2.3 远华蟾蜍精(telocinobufagin)蟾毒二烯内酯主要来源于蟾酥,作为其主要活性成分,已成为癌症治疗的研究热点[51]。远华蟾蜍精是一种特殊的蟾蜍二烯羟酸内酯类化合物。华蟾蜍精可通过诱导肝癌Huh7细胞凋亡和焦亡抑制肝癌细胞的增殖,主要是通过caspase-4和GSDMDC1活化进而激活细胞焦亡实现的[52]。

2.3 黄酮类(flavonoids)黄酮类化合物一般是指含有2个苯环通过中间C3部分连接的而成的一类化合物。黄酮类化合物在抑制肿瘤生长和改善癌细胞耐药性方面表现出显著的功效[53]。迄今为止已经有超过8 000种黄酮类化合物被发现是抗癌药物的候选对象[54]。中药黄酮类有效成分在癌症治疗中作用显著,开发前景巨大。

2.3.1 川陈皮素(Nobiletin)川陈皮素是一种多甲氧基黄酮,存在于柑橘类果皮中,中药陈皮、青皮、枳实、枳壳、佛手中均含有这一成分,具有广泛的药理活性。川陈皮素具有显著的抗癌作用,在鼻咽癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、结直肠癌、急性髓系白血病中已经获得证实。此外,川陈皮素可以降低癌细胞对顺铂、紫杉醇等化疗药物的耐药性,发挥协同作用[55]。研究证实,川陈皮素可以通过miR-200b/JAZF1/NF-κB轴诱导乳腺癌细胞凋亡和焦亡[56]。川陈皮素诱导了人卵巢癌细胞ROS的生成和自噬,导致GSDMD和GSDME介导的焦亡[57]。但caspase家族参与焦亡的具体蛋白酶尚未明确,有待进一步探索。

2.3.2 木樨草素(luteolin)木樨草素是一种天然类黄酮,在十字花科、天南星科、伞形科、马鞭草科等药物中均有分布,金银花、菊花、紫苏、车前草等中药中均含有这一成分。木樨草素通过促进肿瘤细胞中的细胞凋亡、自噬和细胞焦亡等细胞程序性死亡抑制多种癌细胞生长。在人结肠癌HT-29细胞和裸鼠肿瘤移植模型中,木樨草素通过NLRP3/caspase-1/GSDMD信号轴诱导细胞焦亡,抑制结肠癌细胞的增殖[58]。

2.3.3 猫尾草异黄酮(alpinumisoflavone)猫尾草异黄酮为壮药毛果鱼藤的黄酮类成分,具有多种药理作用,如抗癌活性。研究证实,猫尾草异黄酮能够通过NLRP3/caspase-1/IL-1β和IL-18通路诱导人肝细胞癌细胞的焦亡[59]。此外,猫尾草异黄酮能够诱发鳞状食道癌的细胞焦亡,其作用机制依赖于caspase-3/GSDME细胞焦亡途径[60]。

2.4 生物碱(alkaloid)生物碱是一类含氮的碱性有机化合物,具有显著的生物活性,是中草药中重要的有效成分之一。研究报道,中药中的生物碱成分被广泛用于肝癌、乳腺癌等癌症的治疗研究中[61-62]。

2.4.1 荜茇酰胺(piperlongumine)荜茇酰胺是中药荜茇中的一种天然生物碱,具有显著抗癌作用。研究报道,荜茇酰胺对乳腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌和甲状腺癌等多种人类癌细胞系有抑制作用[63]。采用不同浓度荜茇酰胺处理胃癌细胞株,发现荜茇酰胺能够通过激活p38/caspase-3/GSDME通路诱导胃癌细胞焦亡[64]。L50377是一种新型荜茇酰胺类似物,通过诱导细胞凋亡和焦亡,在非小细胞肺癌中具有抗癌潜力。L50377可以通过刺激非小细胞肺癌细胞中ROS的产生,通过ROS/NF-κB 轴促进细胞焦亡[65]。细胞焦亡是荜茇酰胺发挥抗癌作用的关键,但其在不同癌症中具体的焦亡机制仍有待揭示。

2.4.2 小檗碱(berberine)小檗碱亦称黄连素,是从中药黄连中分离的一种季铵生物碱。小檗碱的抗癌作用已经在结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、口腔癌、骨癌、皮肤癌、前列腺癌、肠癌和甲状腺癌等癌症的相关研究中被报道[66]。小檗碱诱导细胞焦亡为其抗癌研究提供了新的途径。研究发现,小檗碱处理HepG2细胞后即可明显提高细胞中caspase-1的mRNA和蛋白表达,且细胞焦亡在肝癌细胞中受到抑制,说明小檗碱是通过诱导细胞焦亡,抑制肝细胞癌进展的[67]。

2.5 多酚多酚(polyphenols)是一组广泛分布于植物界的天然化合物,具有多样性,迄今已知超过 8 000 种酚类结构。研究证实天然多酚成分能够通过抑制细胞增殖、抗氧化活性和抗炎活性及减轻抗癌药物毒性等治疗癌症[68]。中药多酚类有效成分在癌症治疗中发挥着重要作用,细胞焦亡为探索其抗癌活性做出了新的诠释。

2.5.1 姜黄素(curcumin)姜黄素是一种来源于中药姜黄的多酚,其抗癌作用已被广泛研究,抗癌机制涉及癌症发展过程的不同阶段,可抑制不同途径的肿瘤相关因子[69]。姜黄素可通过增加细胞凋亡和焦亡来诱导HspG2细胞死亡,ROS在此过程中起关键作用[70]。由于β-二酮部分,姜黄素表现出较差的稳定性和药代动力学,这极大地限制了其临床应用,而二羰基类姜黄素类似物B2有效改善了这些弊端,同时,肺癌体外研究发现,姜黄素类似物B2可以诱导细胞凋亡和焦亡[71],但姜黄素及其衍生物的具体焦亡途径仍需要进一步明确。

2.5.2 白藜芦醇(resveratrol)白藜芦醇是一种多酚类化合物,其来源广泛,百合、芦荟、牡丹皮、虎杖等中药中均含有白藜芦醇。有数千项研究已证实白藜芦醇的抗癌活性,对肝癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肺癌、皮肤癌和血液系统恶性肿瘤等均有较好的治疗作用[72]。研究证实,白藜芦醇通过下调肠癌细胞焦亡通路抑制 AOM/DSS 诱导的小鼠结肠癌的发生,caspase-1诱导的经典焦亡通路是其发挥功效的关键[73]。

2.6 醌类(quinones)醌类化合物是指分子内具有醌式结构的一类化合物,广泛存在于100多种高等和低等植物的各个部位中,大多数具有抗肿瘤作用[74]。大黄、紫草、虎杖等常用中药中均含此类化合物,被广泛用于癌症治疗。

2.6.1 大黄酚(chrysophanol)大黄酚是中药大黄、何首乌和虎杖的主要活性成分之一,是一种天然蒽醌类化合物。大黄酚具有抗癌作用,对结肠癌、肺癌、恶性脑膜瘤、绒毛膜癌、乳腺癌等有显著疗效[75]。焦亡是大黄酚抗癌新的有效途径,研究报道,大黄酚能抑制人胃癌MKN28细胞增殖,诱导胃癌细胞焦亡,其作用机制与NLRP3/caspase-1通路密切相关[76]。

2.6.2 紫草素(shikonin)紫草素是传统中药紫草的主要活性成分之一,对多种癌症如白血病、胃癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、鼻咽癌、肝癌、肾癌、宫颈癌和膀胱癌等均有强效的抑制作用[77]。研究证实,紫草素可以诱导胃癌细胞发生焦亡,Bax/caspase-3/GSDME信号通路参与了紫草素诱导的细胞焦亡[78]。

2.7 其他

2.7.1 茯苓多糖(pachymaran)茯苓多糖是一种来源于中药茯苓的多糖成分。既往认为,茯苓多糖可从激活免疫系统间接抑制肿瘤细胞和直接诱导癌细胞凋亡两个方面发挥抗肿瘤效果[79]。近年来,随着中药有效成分干预焦亡机制的挖掘,发现在HepG2肝癌细胞中,给予茯苓多糖治疗可以增强细胞焦亡,表明茯苓多糖可能通过抑制焦亡经典通路NLRP3/caspase-1/GSDMD途径进而促进肝癌细胞焦亡[80]。但目前茯苓多糖的研究主要停留在初级阶段,其纯化提取、化学结构、构效关系和药理机制仍需进一步完善。

2.7.2 芝麻素(sesamin)芝麻素是来源于芝麻的一种木质素,具有强大的抗癌特性,既往将芝麻素的抗癌作用主要归因于其抗增殖、促凋亡、抗炎、抗转移、抗血管生成以及促自噬等活性[81]。焦亡为芝麻素抗癌研究提供了新的研究方向,芝麻素可通过经典焦亡途径诱导小鼠淋巴瘤EL4细胞焦亡[82]。

2.7.3 双氢青蒿素(dihydroartemisinin)青蒿素是一种倍半萜内酯,来源于中药青蒿,是应用最为广泛的抗疟疾化合物。双氢青蒿素是青蒿素衍生物之一,由青蒿素经四氢硼钠还原而成[83]。研究发现,双氢青蒿素可明显上调焦亡通路中caspase-1、GSDMD和GSDMD-N端的表达水平,通过诱导前列腺癌细胞焦亡发挥抗癌功效[84]。

3 结语

全球癌症的发病率与病死率呈迅速增长的态势,癌症治疗已经成为现代医学的主要挑战之一。抗细胞凋亡是癌细胞的普遍特征,癌细胞凋亡研究已有数十年历史,但在干预途径和治疗效果上仍存在一定局限性。通过细胞非凋亡型程序性死亡抑制癌细胞增殖已成为近年来的研究热点,细胞焦亡就是其中之一。中药有效成分治疗肿瘤具有多靶点、多途径和协同作用优势,随着新的病理机制和干预途径的发现,中药有效成分的价值将会被进一步挖掘。中药有效成分通过干预细胞焦亡发挥抗癌功效的相关研究具有较高的价值,揭示了其抗癌功效的新机制,为新药研发提供借鉴,补充了现行治疗方案的短板,尤其是在化疗药物耐药性领域。但目前此类研究仍存在一些问题:(1)部分缺乏中药有效成分对细胞焦亡具体通路的研究,多数中药有效成分干预焦亡治疗癌症的研究仅局限于单一通路,尤其集中在caspase-1诱导的经典焦亡通路;(2)中药有效成分往往通过凋亡、自噬、焦亡等多重作用抑制癌细胞的增殖,这些干预机制存在信号串扰,即焦亡与其他程序性死亡之间,尤其是凋亡和自噬之间存在协同抗癌机制,而抗癌治疗中不同细胞程序性死亡之间的关联性仍有待发掘,caspase-3通路有望成为其突破口;(3)研究大多集中于细胞及动物模型研究阶段,与临床应用存在较远距离,需加强基础研究,加快开展临床研究;(4)部分中药有效成分存在利用率低、药理功效差等短板,可采取结构优化、剂型筛选及衍生物开发等措施,有效提升中药有效成分疗效,为新药研发提供基础。

细胞焦亡研究为中药有效成分发挥抗癌作用提供了新的机制解释路径,本文在查阅大量文献的基础上,对目前中药有效成分干预细胞焦亡发挥抗癌作用的机制研究进行综述,总结中药抗癌干预细胞焦亡的常见路径及优势,为后续中药有效成分的研究和开发提供参考。