基于脑肠轴理论探讨针刺治疗帕金森病认知障碍的机制

朱婉怡，黄金玉，梁杏杏，王龙，刘智斌

（陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种常见的进行性神经退行性疾病，其病理特征在于α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）在中枢神经系统（central nervous system，CNS）和其他神经结构的黑质（substantia nigra，SN）中沉积［1］。其患病率随着年龄的增长而稳步增加，60岁以上人群中患有PD的人数约占1%。面对人口老龄化的趋势，PD对社会和个人健康的影响逐渐加重［2-3］。帕金森病认知障碍（Parkinson's disease with cognitive impairment，PDCI）是PD常见且重要的非运动症状之一，主要受损的认知领域是注意力、执行功能、情节学习和记忆以及视觉空间能力。有研究表明，近50%认知正常的PD患者在6年后逐步出现认知能力下降，而确诊PD超过10年的患者，其认知能力进一步损伤，最终发展为帕金森病痴呆（Parkinson's disease dementia，PDD）［4-5］。

脑肠轴是一种连接大脑和胃肠道之间的双向系统，由神经连接和体液组成，并通过内分泌、免疫系统及肠上皮和肠道微生物群相互传递信息［6］。基于肠道与大脑间的联系，脑肠轴这一理论逐渐成为神经领域研究的重点。相关动物实验及临床研究的证据表明，肠道微生物群可以影响激素、免疫因子和代谢水平，在大脑行为和认知发育的过程中发挥重要作用［7-9］。针刺具有简便、安全、效佳等优点，在临床中广泛应用。相关研究已证明，针刺能够改善PD 患者的认知损伤，提升其注意力、记忆力、言语能力及执行能力等［10］，但其作用机制尚未明确。笔者基于脑肠轴这一理论，探讨针刺通过调节脑肠轴治疗PDCI的作用机制，为临床的研究及治疗提供新思路。

1 PDCI的危险因素和发病机制

1.1 危险因素

现代研究表明，文化程度、PD 病程长短、高血压及高血脂等病史与PDCI 的发病密切相关［11-13］。DOIRON 等［14］认为，较长的高血压病史及持续较高的脉压会影响PDCI患者的记忆力和言语流畅性。此外，血清同型半胱氨酸、尿酸、白细胞介素（interleukin，IL）-1β水平的变化也与PDCI的发生有关［15-16］。

1.2 发病机制

PDCI 的发病机制包括多种神经递质改变、α-syn沉积、脑代谢异常、皮质活动下降及基因突变等［17］。在前脑的中皮质通路主要负责言语记忆和执行功能；而后脑系统所包括的顶叶、颞叶和枕皮质调节视觉空间功能和记忆；小脑损伤也可能与注意力下降及情绪失控有关［18］。此外，GRATWICKE 等［19］认为执行功能障碍是由于额纹状体、中皮质的多巴胺（dopamine，DA）网络及去甲肾上腺素能（noradrenergic，NE）网络的受损所致；额顶皮质的进行性变性和NE 网络功能障碍导致注意力的定向缺陷；内侧颞叶结构的萎缩和梅纳特胆碱能网络的退化与记忆缺损有关；视觉知觉功能障碍和幻觉则容易受到后视觉皮质萎缩和梅纳特胆碱能变性的双重影响。

2 脑肠轴对PDCI的影响

脑肠轴是指肠道和大脑之间的双向信息通路，影响两者通信的结构包括肠脑的神经网络、神经内分泌-下丘脑-垂体-肾上腺轴、CNS、肠道微生物群、肠黏膜屏障及血脑屏障等［20］。因此，脑肠轴的通信网络失衡，导致相关系统功能紊乱，进而推动PDCI 的发生及恶化［21］。

2.1 肠道微生物群对PDCI的影响

肠道微生物群种类繁多，高达100 余种，其数量占人体细菌总量的80%，维持人体动态代谢的平衡；一旦菌群比例失衡，产生肠道炎症，肠道通透性增加，过量的炎症因子穿透肠道屏障和血脑屏障，诱发中枢神经炎症反应及损伤，造成α-syn错误折叠，加剧神经退行性疾病发展的风险及认知功能的下降［6，22］。REN等［23］分析PD-CI、PD-NC 和健康者三组的粪便细菌组成和短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），发现与健康组相比，PD 两组患者的粪便微生物多样性增加；与PD-NC 组相比，PD-CI 组粪便中的菌群相对丰度升高。此外，丁酸菌属、巴氏菌属和大肠杆菌属的丰度与认知功能呈负相关。TAN等［24］亦对受试者的粪便标本进行分析，发现PDCI组的粪便微生物及代谢物与对照组有显著差异，其中，认知功能的下降与低水平的SCFAs 关系密切。CHEN 等［25］发现PDD 患者血清中异丁酸和戊酸的水平明显高于PD-NC 患者，且两者的水平与MMSE评分呈负相关。

2.2 HPA轴对PDCI的影响

下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA）参与代谢、应激反应、心血管系统、生殖系统及免疫系统的稳定［26］。作为神经内分泌轴，调节垂体中促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、糖皮质激 素（glucocorticoids，GC）、皮质醇或皮质酮（corticosterone，CORT）的合成、分泌及释放，而这些激素水平与人体的情绪和认知密切相关［27-28］。HÅGLIN等［29］通过检测75例PD患者血清中磷酸盐和CORT 水平，发现磷酸盐水平与MMSE评分呈正相关，CORT水平与MMSE评分呈负相关。而CORT 过多分泌导致磷酸盐水平降低，对大脑的供能及代谢减退，从而加剧PD患者认知功能的下降。CASH 等［30］对27 例PD 患者随机分组进行社会心理干预，评估患者的情绪、生活质量、认知功能及唾液CORT 水平，研究结果表明，积极干预后，唾液中的CORT 水平明显降低，焦虑、冷漠和认知障碍的症状得到改善，且认知功能中的听觉注意力和工作记忆力的改善更加显著。

2.3 CNS对PDCI的影响

CNS 作为脑肠轴的通信途径之一，通过神经元-神经胶质-上皮轴和内脏神经与肠道建立联系，反之肠道的异常通过神经传导影响CNS［31-32］。AHN 等［33］认为肠道神经元中的α-Syn，通过迷走神经逐渐扩散到SN，导致DA 神经元的丢失，从而加重PDCI 病变；评估模型小鼠的运动功能、认知功能及抑郁样活动，水迷宫结果提示认知功能受到严重损害；同时小鼠纹状体切片显示观察组小鼠的DA神经元数量明显减少，而IabI免疫反应显示神经炎症信号显著增加。CHAN 等［34］进行了一项横断面研究，对PD患者和健康者的血清中IL-1β、IL-6、IL-10 和 肿 瘤 坏 死 因 子（tumor necrosis factor，TNF）-α水平进行分析，发现PD组上述因子的血清水平与MMSE 和MoCA 评分密切相关。AZMAN 等［35］总结脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BNDF）水平在几种神经退行性疾病中的变化，认为BDNF 作为突触可塑性的重要调节因子，与学习和记忆形成关系密切，PD 患者的BDNF 水平与其认知功能关联显著。

3 针刺基于脑肠轴治疗PDCI的作用机制

脑肠轴失衡通过诱发神经免疫炎症反应和内分泌导致或加重PDCI，而针刺在调节肠道菌群丰度、脑肠肽水平及激素分泌水平，抑制肠道和中枢神经炎症等方面，其疗效显著［36-37］。因此，调节脑肠轴动态平衡可能是针刺治疗PDCI的潜在机制。

3.1 针刺对肠道菌群的作用

针刺可以调整肠道微生物群的失衡，改变相关菌群的丰度，修复受损的肠道屏障，促进肠道菌群的代谢。研究发现，针刺不同的腧穴可以增加肠道微生物的多样性和有益菌群的数量，改善肠道屏障的功能，减少炎症和氧化应激反应，避免相关神经元的进一步损伤，保护和改善认知功 能［38］。郭轩彤［39］采用电针（electricacupuncture，EA）刺激PD 模型小鼠的合谷穴，并进行爬杆、旷场及Y 型迷宫等实验，对比小鼠的运动、情绪和认知状态，认为选用3 mA电流的EA刺激合谷穴，明显增加了PD 模型小鼠肠道乳酸杆菌的丰度，改善肠道菌群的组成，保护肠道屏障，抑制肠道炎症穿透屏障到达CNS，减少DA 神经元的损伤，从而改善PD模型小鼠的运动障碍和空间记忆障碍。柴青［40］选取百会、天枢、上巨虚及足三里等腧穴对PD 患者进行针刺补泻操作，发现乳杆菌和双歧杆菌的数量明显增多，大肠杆菌的数量明显减少，血清内毒素和D-乳酸水平也明显降低，而MMSE量表评分显著提高，说明针刺足阳明胃经的相关腧穴，对肠道菌群具有双向良性调节作用，同时修复肠黏膜的损伤，从而改善PD 患者的认知功能受损。李昆珊［41］在口服美多芭的基础上予以12周的电针（EA）治疗PD 患者，在肠道菌群丰度方面，EA组降低了厚壁菌属的相对丰度，并升高了拟杆菌属的相对丰度；在SCFAs 含量变化方面，EA 组的丁酸含量增加，但戊酸及异戊酸含量明显减少。认为EA 通过缩小PD 患者与健康受试者间肠道菌属相对丰度和SCFAs 含量，降低炎症因子水平，因此，较单纯服用西药能够更加显著改善PD患者的非运动症状。

3.2 针刺对脑肠肽的作用

研究表明，脑肠肽水平的变化与PD的严重程度密切相关，而针刺可以调节脑肠肽水平的表达，增加脑组织的血供，促进机体的代谢，保护神经递质［42-43］。YU等［44］研究了EA 对PD 模型大鼠中脑肠肽水平的影响，发现对大鼠中脘、气海、足三里和太冲这四个腧穴进行EA刺激，显著提高了大鼠大脑SN 和血清中的胆囊收缩素及胃泌素水平，同时增强了大鼠的神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）蛋白表达，促进对大脑神经的保护作用，并扭转了SN 和血清中生长抑素水平的下降。这些变化表明，EA 刺激上述四个腧穴，可以通过调节大鼠的脑肠肽水平，改善PD 模型大鼠的空间记忆，减轻其焦虑、抑郁样行为。而5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）在CNS 中与情绪及认知密切相关，在肠神经系统中是脑肠肽的因子之一，影响肠道疾病的发展。刘征等［45］给予PD 患者经颅重复针刺激治疗后，检测患者血清5-HT 水平和MoCA 评分较治疗前均明显改善，这表明针刺通过提升5-HT 水平，减缓PDCI 患者认知的衰退。NPY 与学习和记忆能力密切相关，李元［46］对模型大鼠EA 干预28 d 后，其血清中胃泌素和NPY 水平显著升高，认为针刺可以通过调节脑肠肽含量来改善PD的非运动症状。

3.3 针刺对HPA轴的作用

在PD 患者中，HPA 轴的失衡会导致CORT 水平显著升高，从而释放过多的GC，若人体长期处于高水平的GC 状态，从新陈代谢、免疫防御到认知行为都会发生紊乱［47］。针刺可以调节HPA轴亢进所释放的激素和受体水平，恢复HPA 轴的通信功能。临床及实验多研究针刺通过调节HPA轴改善焦虑，抑郁等情绪异常，而在PD患者中，长期处于冷漠，抑郁等状态中，会加重患者的认知功能损伤。童秋瑜等［48］采用EA刺激百会、内关等穴，与对照组相比，大鼠血清中GC、CORT和ACTH含量明显减少，这说明针刺可以下调过于亢进的HPA轴所释放的激素水平，从而改善大鼠的焦虑状态。梁忠新等［49］通过EA 刺激患者百会、印堂等腧穴，发现患者血清CORT及ACTH水平均下降，HAMD评分明显下降，而MMSE评分增加，这表明EA在缓解抑郁情绪的同时，提升了认知能力。LEE 等［50］给予大鼠反复注射CORT诱导记忆障碍，与给予注射生理盐水的对照组相比，大鼠的空间学习和记忆测试表现更差，这说明空间认知能力的降低与血清和大脑CORT水平的升高有关，而针刺神门会减少血清中CORT 的释放，调节HPA 轴的失调，影响海马体接受血清CORT水平降低所传达的信号，使神经反应趋于正常，改善认知的缺损。

3.4 针刺对CNS的作用

神经的可塑性作为神经系统的功能之一，与大脑的发育、学习和记忆有关，同时在脑部受损时，参与修复和愈合。针刺通过抑制氧化应激和炎症反应，调节神经可塑性，从而治疗神经退行性疾病［51］。JANG等［36］认为针刺治疗减少了小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，降低TNF-α 的水平，抑制炎症反应和细胞凋亡，从而对DA 具有神经保护作用。BDNF 作为评估PD 患者认知能力的潜在生物标志物之一，黄攀攀等［52］选用EA 刺激太冲穴和风府穴，发现EA 组BDNF 的水平较模型组升高，而经过EA 治疗后，PD模型大鼠的记忆学习能力也明显提升，认为EA 治疗可以提高BDNF 的水平，从而改变或增强突触的可塑性，促进大脑的学习记忆能力。相关实验结果表明，EA 刺激可调节BDNF 的蛋白表达水平，修复海马体中受损的神经元，抑制神经元细胞凋亡，发挥神经保护作用，恢复神经元的正常功能，显著改善模型小鼠的认知障碍，以空间学习和记忆这两个领域为主［53-54］。并认为百会穴和神庭穴位于大脑额叶，刺激该穴可调节神经系统，提高学习和记忆能力，是治疗认知损伤的重要腧穴。樊飞等［55］认为，针药联合比西药可以更显著的降低PD 患者血清中的TNF-α 和IL-6 水平，减轻机体炎症反应，保护DA 神经元，从而改善PD患者的运动和认知功能。

4 讨论

在PD 的非运动症状发展过程中，PDCI 最终进展为PDD。PD 属“痴呆”范畴，该病多由年老体虚，气血精亏，髓海失养所致。中医古籍中虽无脑肠轴这一名称，但对于脑与脾胃肠道之间的联系，亦有诸多论述。在脏腑生理功能方面，脾胃主气血，运化水谷津液以滋养机体髓窍，小肠泌清别浊，脾阳升其清气至上焦而达脑窍；在经络循行方面，诸阳经会于头面，而足阳明胃经之正，系目系而入络脑；在病理方面，脾虚失运，气虚血亏，痰湿内生，小肠清浊不分，经络阻滞，痰浊蒙窍且无气血滋养，日久成痴；在治疗方面，对于气血不足型痴呆用归脾汤以健脾益气养血，百会配足三里常用于针灸治疗痴呆的主穴。

因此，基于脑肠轴这一理论，从现代医学作用机制而言，针刺可能通过调节肠道菌群的丰度及脑肠肽水平，平衡HPA 轴的激素释放，抑制炎症反应以保护神经，从而减缓PDCI 的进展。从中医思维而言，针刺能够调理脾胃，补益气血，燥湿化痰以醒神开窍。但目前对于调节脑肠轴的相关腧穴、不同的针刺方法、电针的刺激强度、针刺改善PDCI的临床疗效等方面的研究尚未广泛开展，针刺调节脑肠轴的相关机制及改善PDCI的疗效仍需进一步的探索。