肌骨共病视阈下肌肉骨骼交互功能研究进展

刘晏东 邓强 彭冉东 王雨榕 檀盛 杨海云 李玙璠 向倩倩 杨军

1.甘肃中医药大学,甘肃 兰州 730030 2.甘肃省中医院,甘肃 兰州 730050

肌肉和骨骼在生物力学和化学分子的作用下共同调节着肌骨系统的新陈代谢,并组成了新兴的研究领域-双链肌骨系统串扰学说[1]。如果提到肌肉与骨骼在病理上的交互作用,那肌少症(sarcopenia,SP)与骨质疏松症(osteoporosis,OP)之间的关系以及二者共同的产物肌少-骨质疏松症(osteosarcopenia,OS)则是讨论的主题[2]。SP与OP在肌-骨亚单位下具有相同的临床和生物学特征,而所谓OS即指SP与OP共存的一种独立疾病,它以肌肉质量、功能和骨质同时减少为特征[3]。研究表明,SP和OP之间存在正相关关系[4],且二者存在协同效应并可导致更严重的负面结果。在比利时,一项纳入了288例老年受试者的调查显示,SP患者合并OP的风险比非SP患者罹患OP的风险高4倍[5]。此外,SP和OP具有相同的危险因素,如遗传因素、过量饮酒、长期吸烟、缺乏活动以及营养不良[6]。

1 肌-骨的生理交互功能

肌-骨系统作为一个精细协调的单元运作,肌肉与骨骼的相互作用不仅体现在它们的解剖关系上,还与机械效应有关[7]。肌骨之间也通过复杂的生化因素进行交流,以协调它们从发育到老化过程中修复与衰减的关系[8]。

1.1 生物力学因素

1.1.1机械负荷对肌骨的共同作用:机械压力过低是老年人肌骨衰减的重要因素,长期卧床和较少运动的中青年人群以及处于太空失重环境下的宇航员也可罹患该病,这是由于肌骨系统所承受的机械负荷降低所致[9]。骨骼肌的质量取决于蛋白质降解和合成的平衡。Mena-Montes等[10]研究证明,长时间、低强度的增加机械力可通过减少炎症、活性氧以及改善线粒体功能和GDF-11(一种与肌再生相关的蛋白质)来逆转大鼠的SP症状。Uda等[11]也研究了机械刺激与肌质量之间的关系,结果显示机械负荷增加可通过mTOR诱导蛋白质合成增加。骨骼的机械转导机制更为复杂。骨细胞可响应机械刺激并通过一系列反应(钙离子通道、氨基酸等第二信使的作用)最终激活机械敏感基因,促进骨形成[12]。而机械信号在骨细胞内主要是通过细胞内环境、相邻细胞间和不同细胞间独立单元中的功能性机械传感器(微管、细胞骨架、纤毛、细胞外基质和连接蛋白)来转导[13]。可促进对近微环境和纳米环境感知的跨膜受体整合素也被认为有助于各种机械刺激后离子通道的激活[14]。虽然骨骼肌和骨骼之间的机械转导机制存在差异,但也有证据表明二者之间可能存在一些共同的机制,以及多种机制的协同作用[15]。通过机械负荷增加肌质量和骨密度也被大量临床数据所验证,Cattaneo等[16]研究发现运动员们在经过16个月的足球训练后骨密度和肌质量均发生正向变化;Liu等[17]发现游泳对骨密度有重要影响,可以明显改善手握力和肩部、背部的肌肉力量;Boshnjaku等[18]通过评估不同运动对骨密度和肌肉质量的影响发现,久坐对照组的骨密度和肌肉量最低,这些数据都强调了运动对骨骼和肌肉的积极影响。

1.1.2肌骨双向机械作用:骨骼肌可为骨骼提供动能和保护,并可将机械压力作用于骨骼以影响骨强度;而骨骼为骨骼肌提供附着部位,是骨骼肌施加机械力的杠杆,可将机械力反作用于肌肉以调控肌质量。二者的双向机械刺激是连接肌肉与骨骼的关键纽带,对自主运动具有核心的促进作用[19]。机械串扰理论认为,骨骼肌通过以下方式促进骨骼的机械负荷:肌肉嵌插部位收缩产生的拉力、肌肉跨关节收缩产生的骨骼间压缩力以及肌肉驱动长骨抬起远端物体时的弯曲力。骨骼肌施加在骨骼上的机械负荷是骨重塑的重要影响因素,骨骼不仅适应来自肌肉的静态力,还适应肌肉收缩产生的动态力[20]。“机械恒温器”理论[21]进一步描述了肌骨之间的机械相互作用,该理论指出骨骼肌对骨骼施加的机械力若超过一定的阈值,骨转换就会从骨吸收转向骨形成以减缓OP的发生。更深层的分子机制是骨细胞在受到机械压力后,ERK5被迅速磷酸化,骨细胞在这种应激下通过Wnt/β-catenin信号通路进行重组,从而将感知到的机械刺激转化为生化信号并引发合成或分解代谢[22]。此外,离子通道、瞬时受体电位和G蛋白偶联受体在骨机械转导过程中也起着至关重要的作用[23]。研究发现,骨骼肌质量变化会诱发骨膜和胶原纤维发生拉伸变化,从而刺激骨骼生长。在青少年时期,肌肉力量较大,所以对骨骼施加的机械负荷会导致骨骼强度增加。相反,随着年龄的增长,肌肉力量的下降会使部分骨骼发生重塑失衡[24]。此外,举重运动会增加腰椎的负荷,从而增加腰椎骨密度;且由于举起重物需要保持肌肉紧张,这样骨骼就会将机械力反作用于肌肉[25]。

1.2 生物化学因素

1.2.1肌骨生化交互作用:骨骼肌还可以以非机械方式调节骨合成和代谢,亦即生化串扰。笔者在阅读文献的过程中发现,与机械串扰相比,科学界似乎对生化串扰的研究力度更大,范围更广。肌肉和骨骼均来源于胚胎的间充质干细胞,它们的发育在无数重叠基因和生长因子的作用下密切协调。肌肉分泌组由数百种分泌肽组成,这为理解肌肉如何与骨骼交流提供了概念基础和全新范式[26]。这些因子中的大多数是巨大的细胞因子家族的成员,但其他生长和分化因子也可能在肌肉和骨骼之间传递信号。例如,离子和非肽小分子信号系统通常提供微环境来联系细胞间的通讯[27]。

1.2.2肌因子调控骨骼:Pedersen[28]在2010年首次提出术语“肌因子”以描述由骨骼肌分泌的,可促进骨骼生成的活性因子,为骨骼肌和骨骼间的生化通讯提供了直接证据。目前被明确定义的肌因子包括肌抑素(Myostatin,MSTN)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-7、IL-15、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、碱性成纤维细胞生长因子(FGF-2)和鸢尾素等[29]。IGF-1主要在肝脏中产生,但也在运动期间的肌肉中产生,其传导复杂且具有组织特异性,涉及JAK/STAT、PI3K和ERK等多条信号通路[20-21]。已有文献明确指出,IGF-1除了对肌肉具有合成代谢作用外,还可对成骨细胞产生积极影响[30]。Sui等[31]认为,在骨骼中IGF-1可促进成骨细胞增殖和分化、抑制破骨细胞活性、调节肾脏1α-羟化酶(激活25-OH-维生素D)和磷酸盐的重吸收。MSTN隶属肿瘤生长因子-β(TGF-β)超家族,是肌细胞增殖和分化的负调节因子,MSTN敲除小鼠表现出肌肉肥大且骨密度显著增加,该作用的起效通路可能是NFATc1/RANKL通路[32]。IL-6是一种促炎细胞因子,最初在体力活动后的血液中发现,Pedersen等[33]发现IL-6不仅对葡萄糖摄取和脂肪酸氧化有影响,如果与其可溶性受体gp130结合后,还可以刺激骨吸收。值得注意的是,IL-6还可增加早期成骨细胞分化,这意味IL-6可能通过负调节增加成骨[34]。IL-7和IL-15也是骨骼肌中的白介素因子,它们也通过同样方式影响骨重塑[35]。鸢尾素由运动介导,除了对肌肉的影响外,还可以以低剂量方式提高皮质骨密度。这可能是通过上调骨桥蛋白和硬化素等成骨基因来实现[36]。

1.2.3骨因子调控肌肉:骨骼也作为内分泌器官发挥对骨骼肌的支持作用,骨源性因子包括骨钙素(OCN)、FGF23、硬化素、前列腺素 E2(PGE2)、RANKL/Wnt-3a 和转化生长因子(TGF-β)[1]。OCN是一种成骨细胞特异性非胶原蛋白,已被证明可通过Gprc6a受体向肌肉发出积极信号。OCN的慢性输送不仅可以增加肌肉功能,还可以通过PI3K/Akt/p38 MAPK途径促进肌母细胞增殖,并通过Gprc6a-Erk1/2信号传导促进肌源分化[37]。FGF-23由成骨细胞和骨细胞分泌,在调节全身磷酸盐和维生素D水平方面具有重要作用,除此之外,骨源性FGF23还可能影响肌肉功能[38]。TGF-β主要来源于骨骼并储存在矿化骨基质中,可向肌肉发出相关信号,用TGF-β治疗的小鼠显示出原始和特定肌肉力量的产生减少[39]。Waning等[40]证明骨源性TGF-β可通过增加氧化应激导致肌无力。硬化素是由SOST基因编码,由成熟骨细胞分泌,可通过经典Wnt/β-Catenin途径抑制骨形成,而Huang等[41]发现硬化素也可通过抑制Wnt-3a对C2C12肌母细胞分化产生不利影响。PGE2是通过环氧合酶合成的信号分子,与炎症和肌肉再生等多种生理病理过程有关。PGE2可通过增加骨细胞中的PI3K水平直接激活β-catenin途径[42]。此前,Harada等[43]已证明PGE2可加速C2C12肌母细胞增殖和分化,提示来自骨骼的PGE2信号传导可能对骨骼肌生成很重要。

2 肌肉与骨骼在病理上的相互影响

2.1 炎症作用

众多证据表明,慢性炎症状态是导致骨骼和肌肉质量损失的第一大原因,这与促炎细胞因子的生成增加有关,而该类因子的增加很可能是通过激活泛素-蛋白酶途径来完成[44]。在部分临床条件下,促炎因子损害机械转导并触发肌骨系统再生抑制剂MSTN、SOST和DKK-1的产生。炎症水平的升高还会使ROS逐渐产生并刺激先天性和获得性免疫系统释放额外的细胞因子,从而使慢性炎症适应免疫平衡[45]。研究还发现,类似TNF-α、IL-1和IL-6等促炎细胞因子在影响肌肉生成的同时还可促进骨吸收,此外,流行病学研究表明,SP和OP皆与C-反应蛋白(CRP)呈正相关,而CRP正是活动性炎症的标志[46]。炎症老化是免疫功能低下、长期生理刺激、遗传、环境和年龄等多种复杂因素相互作用的结果;而这些因素的变化同样会影响肌蛋白水解并导致骨矿化减少,从而导致肌肉和骨骼质量下降,但SP和OP的发生顺序并不明确[47]。

2.2 激素减少

在肌骨共减的病理发展中起关键作用的激素包括生长激素(GH)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和性激素。人体的肌肉和骨骼均表达雌激素受体,无论肌肉或骨骼的雌激素受体表达降低均可影响另一方的质量及功能。正因为这样,绝经后女性的雌激素替代疗法能够有效增加骨骼和肌肉质量[48]。男性年龄相关性SP、OP和肌骨共减的发病机制并不明确,但一般认为雄激素代谢而产生的雌激素在保存骨量方面发挥主要作用。老年男性的低睾酮水平预示着肌骨共减。事实上,睾酮水平降低首先会导致蛋白质合成减少,随后致使肌肉质量损失并最终通过生化反应影响骨骼重塑[49]。

2.3 脂肪浸润

也有人认为,炎症浸润可将间充质干细胞分化转向脂肪生成,而高水平的骨髓脂肪组织与骨质流失有关;肌脂肪变性与肌细胞功能障碍有关[50]。目前的研究结果也支持这样的假设,即较高的脂肪量可能是OP与SP之间相互作用的危险因素。Wyshak等[51]发现,体脂百分比与39岁及以上的女大学生的手握力和椎骨骨折之间存在显着关联。Hsu等[52]在一项社区横断面研究中发现,脂肪量与全身的骨矿物质含量呈显著负相关。Bredella等[53]发现,肝脏、肌肉组织和血液中脂肪含量较高的肥胖者骨髓中脂肪含量同样较高,这使他们面临肌骨共减的风险。

3 肌骨共病的危险因素

3.1 遗传及不良习惯

遗传因素可显著影响骨量和肌量,尤其是维生素D受体多态性已被证明与OS的发病密切关联[54]。荷尔蒙因素对肌骨的影响贯穿整个生命周期,例如,低睾酮和低雌激素水平分别对男性和女性的肌肉萎缩和骨质流失产生不利影响[48]。过量饮酒和长期吸烟不仅会对成骨细胞和成肌纤维产生直接毒性,还通过对性激素分泌、蛋白质代谢、钙磷代谢的不良影响造成肌骨共减。Kanis等[55]进行的一项Meta分析显示,每日饮酒超过400 mL有可能增加骨折风险。一项纳入法国608例社区男性的研究显示,每周摄入酒精量超过210 g则会引发肌质量降低[56]。Law等[57]的一项Meta分析显示,与非吸烟者相比,吸烟者的骨骼强度较差。另外,暴饮暴食导致的肥胖(脂肪浸润)也可通过促进炎性因子的释放干扰正常状态下的肌骨代谢[50]。

3.2 运动及营养因素

运动可诱导线粒体的生物发生和功能运转,增加卫星细胞及成骨细胞的数量和功能,同时抑制炎性因子,促进蛋白质合成。此外,定期运动干预后,肌纤维长度和肌腱僵硬等非质量依赖性肌肉因素也分别增加了10%和64%[58]。由运动介导的激素样肌因子鸢尾素是由肌细胞运动后产生,近期研究发现鸢尾素对骨密度和肌质量均有积极影响[36]。相反,制动时间与肌骨衰减呈正相关关系[9]。良好的饮食习惯对于维持肌骨健康至关重要,营养摄入通常被认为是影响骨骼和肌肉的重要因素,比如钙、蛋白质、必需氨基酸和维生素D的足量且联合应用同样可促进成骨及成肌作用,这些物质通过释放IGF-1、抑制甲状旁腺素和促进钙吸收来调节细胞蛋白和生长因子[54]。随着机体衰老,肌骨系统对蛋白质和维生素D的敏感性下降,间接导致肌肉和骨骼的分解代谢加剧,最终威胁肌骨健康,而缺乏此类营养导致OS发生的概率在53%以上[59]。肠道微生态紊乱(主要是肠道菌群的丰度和多样性的异常变化)是导致肌骨衰减的另一重要原因,胃肠道内短链脂肪酸、益生菌、益生元和合生素的缺乏通过复杂的分子机制深刻影响着肌骨系统的代谢重塑[60]。

4 结语

鉴于全球人口平均年龄的逐渐增加,肌骨系统疾病对老年人群的威胁已仅次于心血管疾病,成为了世界性的公共卫生难题和社会经济负担。肌肉和骨骼紧密耦合,互为因果,由肌肉骨骼交互功能为基础的肌骨共减综合征作为SP与OP的疾病复合体,更使SP与OP所造成的不良结局呈现出1+1>2的叠加效果,所以有学者们将肌肉减少与骨质疏松的关系形容为“危险的二重奏”,所以对肌肉骨骼交互功能的研究已经刻不容缓。目前,医学界虽然对该领域展开了较多研究,但理解肌骨共病视阈下肌骨交互作用的深层机制依然具有挑战性,这将影响对肌肉骨骼衰变临床治疗方案的制定。在未来,有必要对肌肉骨骼交互功能的分子细胞机制及信号通路进行更深度的研究,这将有利于对SP和OP共同靶点和特效药物的开发,克服肌骨分治的各种不良后果并实现肌骨精准靶向同治。