胰高血糖素样肽受体激动剂对脑卒中影响研究进展☆

王雅静 方彭华 张真稳

中国心血管健康与疾病报告显示，2019年我国新发脑卒中3 935 182例，脑卒中患者已达到28 760 186例，处于上升态势，且在全国疾病死亡人数中占首位[1]。目前卒中的治疗方法大多对发病至就医的时间窗有所要求[2]，因此发掘其他治疗方法仍非常必要。多项临床研究显示胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA）能够降低2型糖尿病患者脑卒中尤其是缺血性卒中的风险，且对初发卒中有一定的预防作用[3]。2023年美国糖尿病协会（The American Diabetes Association，ADA）及2020年中华医学会糖尿病学分会（Chinese Diabetes Society，CDS）发布的2型糖尿病诊治指南均推荐对于伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）或存在心血管疾病风险高危因素的2型糖尿病患者，可应用具有ASCVD获益证据的GLP-1RA治疗[4-5]。但GLP-1RA降低缺血性脑卒中风险的具体机制仍待发掘，既往研究显示，GLP-1RA可通过改善细胞水肿与凋亡、缓解神经炎症、抑制氧化应激、改善血脑屏障通透性起到保护神经、促进神经恢复的作用[6]。深入了解其对脑卒中的影响及相关机制可能为脑卒中的治疗提供新的方向，现围绕胰高血糖素样肽受体激动剂对脑卒中影响进行综述。

1 胰高血糖素样肽在脑卒中发生过程中的变化

胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）由肠道L细胞分泌，作用于胰岛α、β细胞等细胞，还可直接作用于下丘脑抑制食欲，发挥降糖、减重等作用[7]。GLP-1RA相关的多项大型临床研究[8]均证实GLP-1RA在心脑血管疾病中存在有益作用，并且中枢神经系统中，在大脑皮质等部位同样存在胰高血糖素样肽受体，因此明确GLP-1在脑卒中发生过程中变化情况可能有助于探究其在脑卒中发生发展中的具体作用。研究发现，与健康对照组相比，近期发生缺血性卒中患者血清GLP-1水平更高。但患者在急性期和后续随访期的GLP-1水平无显著差异[9]，进一步应用改良Rankin量表评估患者神经功能恢复情况后发现，GLP-1水平与患者预后之间无明显相关性。因此，GLP-1水平升高可能发生在脑卒中之前。动物实验同样显示小鼠短暂性脑缺血与海马CA1区GLP-1R增加有关[10]。另有研究发现随着缺血性脑卒中患者神经损伤程度加重，血清GLP-1水平逐渐降低[11]。因此，GLP-1或许可用于脑卒中发生和神经损伤程度的评估，同时，也提示GLP-1可能在脑卒中发生发展中起保护作用，未来可能需要更多的研究进一步探索脑组织不同位置的GLP-1变化情况以及上调或下调GLP-1对脑卒中进展的影响以明确其具体作用。

2 胰高血糖素样肽受体激动剂影响脑卒中的主要机制

2.1 降低收缩压INTERSTROKE研究[12]结果显示，无论是缺血性脑卒中还是出血性脑卒中，高血压病史均是重要的危险因素之一。国内研究显示，新发缺血性脑卒中患者与未新发缺血性脑卒中者相比，其收缩压更高[13]。高血压同样影响脑卒中预后。研究发现，脑卒中发生后收缩压较高与患者临床结局不良有关[14]。一项meta分析纳入了包括SUPPORT-6、LEADER和REWIND在内的大型临床试验后发现，GLP-1RAs有明显降低收缩压的作用[15]。因此，GLP-1RA可能能够通过降低收缩压降低脑卒中发生风险，改善预后。

2.2 减轻脑内血糖波动血糖波动又名血糖变异。与长期高血糖相比，较大的血糖波动会导致活性氧产生增加以及氧化应激水平升高，进一步导致微血管和大血管损伤，因此，脑内血糖波动增加与急性脑卒中早期神经功能恶化有关[16]。GLP-1RA可增强脑内葡萄糖的清除，从而减小高血糖状态下脑内血糖的波动幅度[6]。AUGESTAD等[17]研究中，应用GLP-1RA可促进2型糖尿病小鼠脑卒中后的前爪握力恢复，且与小鼠血糖和胰岛素敏感性相关。该研究还提示，GLP-1RA除了可改善脑卒中急性期的神经损伤之外，对脑卒中慢性后遗症的恢复也有所帮助。因此，GLP-1RA可能通过改善糖代谢、减小血糖波动来促进2型糖尿病小鼠卒中后的恢复。

2.3 抗炎作用在急性脑卒中早期炎性反应就已存在，并且与脑卒中的严重程度及预后相关。脑卒中关键风险基因中也包含多种炎症基因[18]。研究[19]发现，艾塞那肽（一种GLP1-RA）可显著抑制外周血单核细胞炎症相关基因的表达，降低血液中单核细胞趋化蛋白1、白细胞介素6、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）等参与血管斑块形成的蛋白水平。另一种GLP-1RA利拉鲁肽也可抑制2型糖尿病患者巨噬细胞的激活并降低肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β水平，升高抗炎脂肪因子脂联素的水平[20]。应用利拉鲁肽治疗后，脑卒中大鼠血清中与中性粒细胞趋化因子髓过氧化物酶水平显著降低[21]，提示其可能通过降低中性粒细胞在脑组织中的浸润程度起到抗炎作用，从而改善脑卒中预后。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3）在炎症反应和细胞焦亡的过程中发挥重要作用，利拉鲁肽可降低NLRP3等焦亡相关基因mRNA的表达水平，且应用NLRP3抑制剂后利拉鲁肽的作用减弱。因此利拉鲁肽可能通过NLRP3介导的抑制焦亡机制发挥抗炎作用，减轻脑卒中导致的神经损伤[22]。

2.4 预防血栓形成巨核细胞是正常骨髓中一种能够生成血小板的成熟细胞。研究[23]发现在人巨核细胞(MEG-01)中GLP-1受体的表达水平较高，且艾塞那肽在MEG-01细胞中可通过环磷酸腺苷反应，显著抑制凝血酶、二磷酸腺苷和纤维蛋白原诱导的血小板聚集。动物实验中也发现单次静脉注射艾塞那肽可抑制小鼠体内血栓的形成，而敲除GLP-1受体后这种抑制作用有所减弱[24]，因此，GLP-1RA可能通过抑制血小板聚集、预防血栓形成来降低脑卒中风险。

2.5抑制氧化应激线粒体ATP敏感钾通道(mitochondria ATP-sensitive potassium channel，mitoKATP)分布于线粒体内膜，在缺血状态下可通过调节氧自由基的生成、影响细胞色素C的释放等途径抑制氧化应激。研究[21]发现，利拉鲁肽可上调mitoKATP通道亚基的表达，且这种作用可被mito-KATP拮抗剂减弱。除此之外，利拉鲁肽还可通过提高大鼠超氧化物歧化酶的表达水平来提高机体抗氧化能力以及对氧自由基的清除能力，抑制氧化应激以改善糖尿病大鼠卒中后引起的神经功能缺损并减小梗死体积。

2.6 抑制神经元凋亡研究发现，大鼠脑梗死组织及坏死神经元中与内质网应激损伤相关的葡萄糖调节蛋白78（glucose-regulated protein 78，GRP78）高表达，提示脑卒中时内质网应激被过度激活[25]。而GLP-1RA可通过降低GRP78及凋亡相关蛋白的表达，增加抗凋亡蛋白的水平改善内质网应激，从而减少糖尿病大鼠神经系统损伤，减少细胞凋亡，发挥其保护神经作用[26]。蛋白质组学研究也发现，利拉鲁肽可通过下调Rho相关蛋白激酶1等蛋白的表达抑制脑卒中后神经元凋亡[27]。

2.7 改善血脑屏障的破坏星形胶质细胞是血脑屏障的重要组成部分，在缺血性脑卒中发生时，星形胶质细胞分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor-A，VEGFA）和MMP-9等因子，促进大脑毛细血管内皮细胞之间的紧密连接蛋白(tight junction proteins,TJP)降解，导致血脑屏障破坏。GLP-1RA可以通过降低VEGF-A表达，减少大脑毛细血管内皮细胞之间TJP的降解，从而减小了梗死面积，改善神经功能评分，且这种作用呈剂量依赖性[28]。触珠蛋白是一种可消除游离血红蛋白的含铁蛋白复合物，其表达上调与缺血再灌注损伤导致的血脑屏障障碍有关。研究发现应用利拉鲁肽后触珠蛋白表达下调[27]，提示GLP-1RA可能能够通过改善血脑屏障的破坏改善脑卒中的神经损伤。

2.8 促进远端缺血条件反射当脑卒中发生时，机体会启动器官间保护机制与之相对抗，激活远端器官或组织缺血，增加相对重要器官的血供，即远端缺血调节（remote ischemic conditioning，RIC）[29]。目前，利用RIC原理的肢体远端缺血治疗已被证明能够显著提高局部脑血流量和动脉生成，与脑卒中后的神经功能恢复程度显著相关，对减少非致残缺血性脑卒中患者的复发性脑血管事件也有一定作用[30]。研究发现，GLP-1受体的特异性拮抗剂能够消除RIC的神经保护作用，因此，GLP-1RA可能参与RIC的建立。但目前其中具体的机制仍尚不明确[31]。

3 胰高血糖素样肽受体激动剂在脑卒中的治疗效果

多项meta分析显示，GLP-1RA可显著降低非致死性卒中风险[32-33]。对认知功能下降的糖尿病大鼠应用GLP-1RA治疗6周后，大鼠的学习和记忆能力显著改善，进一步实验结果显示，GLP-1RA可能通过减少海马体神经元凋亡来改善大鼠的记忆能力[34]。ISACSON等[35]利用放射性迷宫实验同样发现应用GLP-1RA后能够提高小鼠与海马体相关记忆能力。REWIND研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，该研究纳入了合并有心血管疾病或存在心血管疾病高危因素的2型糖尿病患者，并将患者随机分为两组，在常规降糖治疗基础上，一组应用度拉糖肽治疗，另一组应用安慰剂治疗。与对照组相比应用度拉糖肽治疗组的总卒中发生率从4.1%下降至3.2%，非致命性卒中从3.5%下降至2.7%，可显著降低缺血性卒中发生率[36-37]。SUSTAIN-6研究同样发现接受司美格鲁肽的患者发生非致命卒中的风险降低了39%[38]。另一项Meta分析涵盖了多个2型糖尿病患者应用GLP-1RA的心血管试验,结果显示GLP-1RA与卒中风险降低存在着独立于糖化血红蛋白和体质量相关性，尤其是司美格鲁肽和度拉糖肽[39]。应用艾塞那肽的一项回顾性研究显示，与胰岛素相比，无论是否合并心血管疾病，应用艾塞那肽治疗患者的卒中发生率显著降低[40]。但在应用GLP-1RA前，仍需要考虑患者的经济状况以及药物副作用等因素，结合患者实际情况选择最佳的治疗方案。在应用小鼠模型的研究中发现，GLP-1RA在发生缺血性脑卒中的1～4.5 h内给药以及在1 d后起始并连续4周给药均能够改善脑缺血区的葡萄糖代谢、促进神经血管重塑、改良大鼠神经功能缺损评分等[41]，其中的原因尚待探究。另一项研究发现，在给药方式方面，由于血脑屏障的存在，经鼻内途径给药改善认知功能障碍效果可能更为显著[42]，但鼻内给药并不是GLP-1RA的常规给药方式。因此，在GLP-1RA对脑卒中的影响的研究中，给药方式方面未来也有进一步探索的空间。

4 总结与展望

GLP-1RA在诸多研究中均表现出了对心脑血管的保护作用。目前的证据显示，GLP-1RA在脑卒中发生发展过程中通过抑制炎症与氧化应激、改善血脑屏障通透性等途径发挥作用，可能为脑卒中预防与治疗提供新的思路。但GLP-1RA发挥作用的具体机制目前尚不完全明确，GLP-1在中枢神经系统不同部位的变化情况也仍存在探索空间。此外，中枢给药及外周给药等不同给药方式对脑卒中影响的差异仍需要进一步研究。GLP-1RA作为一种降糖药物，现有研究大多为高血糖模型，后续可能需要扩展到针对血糖正常模型的研究。此外，研究发现GLP-1/GIP受体双激动剂的神经保护作用强于GLP-1RA[25]。有研究指出GLP-1RA的神经保护作用在GLP-1受体敲除的小鼠中仍然存在，但在胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）敲除的小鼠中却被部分逆转[43]。因此，IGF-1R可能同样参与了脑卒中神经保护，在未来可能需要更多的针对IGF-1R的研究，以探究其在神经保护中的作用。