影像学新技术在间质性肺疾病评价中的应用进展

江叶海, 蒲豆豆, 任占丽, 于楠

间质性肺疾病(interstitial lung diseases,ILD)是一组具有高度异质性的疾病,无论是发病原因、病理特点,还是影像学表现都相当复杂,这使得疾病诊断和评估变得困难[1-3]。影像学是诊断及评估ILDs的常用方法,然而大多为定性诊断,存在相当的主观性[4,5]。近年来计算机辅助诊断、纹理分析和影像组学的兴起,为进一步提取和分析CT图像特征提供了新的技术手段,有利于区分不同病变、肺实质、支气管和血管的改变特点。除此之外,新的影像学技术提供了更多的形态学和功能学信息,如超极化气体MRI以及正电子发射断层扫描(positron emission tomography,PET),而基于多模态的ILD评价方法和技术探索是近年来影像学对ILD诊疗的最大贡献。

CT定量分析

1.CT半定量分析

CT半定量分析是影像医生根据ILD的影像学特点,计算病变在各肺叶中累及百分比的一种半定量方法。既往研究表明ILD患者的肺纤维化范围和程度与疾病预后存在相关性[5,6]。Nurmi等[7]采用CT半定量分析证实网格影、牵拉支气管扩张及肺结构变形的范围与类风湿性关节炎患者预后不良有关。Sambataro等[8]对系统性硬化症患者的磨玻璃影和纤维化程度进行评价,发现磨玻璃影与疾病活动度相关,而纤维化可能是疾病损害的标志。半定量评估在一定程度上引入了定量的概念,通过量化病变范围来评价随访者病情的进展情况,并对患者疗效进行预后评估。然而半定量手段需要依赖医生的主观判断,观察者的内部与外部一致性较差。

2.基于肺密度与体积的CT定量分析

基于肺密度与体积的CT定量分析是通过肺密度和肺体积来定量评估ILD。正常肺密度CT值的峰值为-800 HU,并且左偏。当发生纤维化时,平均肺密度(mean lung density,MLD)增加,密度直方图显示肺密度分布的峰度减低和偏度减小。有研究证实MLD的增加与干燥综合征和系统性硬化症ILD疾病严重程度有关[9,10]。虽然定量分析方法可以消除半定量分析中观察者内和观察者间的异质性,提高准确性和可重复性。然而基于全肺测量的MLD会受肺内局部的空气潴留、肺气肿的影响,造成全肺的MLD值减低,从而影响对整体肺实质病变的判断。除此之外,依靠肺密度区分ILD的亚型仍有争议。有学者认为依靠MLD和肺密度峰度、偏度能区分非特异性间质性肺炎与寻常型间质性肺炎[11],但也有研究发现不能区分两者差异[12]。因此有学者提出了基于体积的的定量分析方法[13],研究发现体积的减小与ILD患者的疾病程度有关[14]。然而肺外围病变可能会影响整体肺的分割,且患者扫描时的呼吸配合也会影响到肺体积的测量。

3.CT肺纹理分析与机器学习

CT纹理分析通过提取肺组织每个像素密度和形态的特点获得肺实质局部或整体的纹理特征。基于这些纹理学信息可以用来鉴别ILD的不同影像学特征,如区分肺气肿、蜂窝征、纤维化组织中的磨玻璃影等[15]。自适应多特征方法(adaptive multiple feature method,AMFM)肺纹理分析软件能够区分肺气肿、肺纤维化、磨玻璃影、肺实变和蜂窝征,敏感度和特异度均在95%以上[16]。在一项关于特发性肺纤维化(idio-pathic pulmonary fibrosis,IPF)的大型临床研究中,使用AMFM软件进行定量分析,发现磨玻璃影的范围与IPF进展密切相关[16]。

关于肺实质纹理分析的机器学习有两种类型:监督型和无监督型。无监督的数据驱动的组织纹理分析(data-driven textural analysis,DTA)软件机器被赋予没有任何预标记的数据,并且必须独立地对数据进行分组。DTA能够从CT原始数据中获得组织纹理信息,通过相同像素纹理的聚类从正常组织中分离出纤维组织,并且对其定量分析,获得纤维化程度值。有研究对280例IPF患者的肺纤维化定量值与肺功能进行了相关性研究,结果发现两者相关性好,且在随访过程中随着肺纤维化值的增加,肺功能也逐渐下降[15]。Pan等[17]研究发现无监督机器学习还可以识别和评估IPF进展,并可作为预测性标志物。

监督型的机器学习模型是用于病理分型和评估的计算机辅助肺信息学模型(computer aided lung informatics for pathology evaluation,CALIPER),这种分析方法利用肺组织研究联盟(lung tissue research consortium) 数据库中ILD患者的薄层CT图像,将肺实质分为体积感兴趣区(volumes of interest,VOIs)。再由四位胸部放射专家对随机选择的VOIs进行以下归类:正常、磨玻璃影、不规则网格影、蜂窝影、低密度衰减区和/或肺气肿(图1)[18]。有研究对55例IPF患者进行CALIPER分析,发现ILD的总体积、不规则网格影的总体积都与患者的生存率有关[19]。

图1 基于CALIPER纹理分析的流程。a)流程图显示了CALIPER测量肺实质的过程。对于每个15×15×15大小的体素,计算基于直方图的特征,然后与已经标记并训练获得的组学特征比对,再进行分类;b)纹理特征输出过程。整个圆形代表整个肺容积,并按肺解剖结构划分,同心圆中扇形虚线内代表该肺叶的20%。肺实质异常的分布和模式表明疾病过程。如UIP的双基底层蜂窝状改变(左)、慢性过敏性肺炎(CHP)的磨玻璃改变(中)或小叶中心性肺气肿(右)以上肺为主的低密度区(LAA)[18]。

4.CT肺血管定量分析

肺间质疾病常常累及肺血管,因此对肺血管病变的分割和定量评价也非常重要[20,21]。通过对全肺血管体积(pulmonary vessel volume,PVV)的提取和定量,发现PVV不仅与ILD病变范围相关,且PVV结合CALIPER指标能更好地评估ILD患者的预后。目前使用的PVV分割方法有基于CT的血管横截面积定量法。有研究对结缔组织病相关间质性肺病患者进行血管分析,发现PVV可预测系统性硬化相关性间质性肺疾病的严重程度[21]。然而关于肺血管的分割、定量以及对血管分支的形态测量仍然是分割的难点,需要进一步的人工智能模型进行分析。

虽然CT定量分析是ILD定量分析的主要手段,但目前仍然存在以下问题:①CT扫描数据的同质化问题,多中心研究所面临的扫描设备、扫描参数、重建参数的方式不同可能会影响定量分析结果,因此需要对不同来源数据进行标准化;②患者的呼吸配合度问题,患者深吸气幅度、患者配合度都可能影响肺密度,因此需要对数据进行校正;③定量分析反映的主要是肺结构的改变,但不能完全反映肺功能改变。因此,在有解剖成像的同时,需要进一步采用影像学多模态的技术方法,从功能方面对肺间质纤维化进行评估。

磁共振功能评价

胸部是磁共振的一个巨大挑战,由于肺内缺乏氢质子、空气与组织界面磁敏感伪影以及呼吸和心脏运动等原因使得肺部MRI成为难点。近年来 MRI新序列如超短回波时间序列(ultrashort echo time,UTE)的研发为ILD结构评价提供了可能性[22]。最近,UTE的价值已在肺部和肺部疾病的成像中得到证实[23,24]。自由呼吸的UTE序列虽然采集时间较长,但能够获得和CT类似的图像效果[25]。有研究显示UTE序列检测肺纤维化征象的敏感度为97.2%,在识别IPF的影像特征和评估肺纤维化程度方面具有较高的可重复性,且UTE在检测IPF的影像特征(网状结构、牵引性支气管扩张症和蜂窝状等)方面与HRCT高度一致[26]。Ohno等[27]对19例ILD患者的UTE与CT进行比较,发现UTE序列诊断ILD的敏感度、特异度和准确率分别为100.0%、97.0%和97.6%。然而,关于UTE在评估ILD肺部异常的研究有限[28,29],还需进一步研究。

1.磁共振弹性成像

磁共振弹性成像(MR elastography,MRE)是测量组织硬度的一种方法,通过机械波在组织中的传播得到关于组织弹性的信息。MRE目前较多用于评价慢性肝病患者的情况[30,31],是一种安全、可靠、无创且可用来对肝脏纤维化进行分期的新技术。有研究证实了MRE在肺部的可行性,且发现具有良好的重复性和再现性[32-34]。Marinelli等[35]使用MRE技术对ILD患者与正常对照组进行比较,发现ILD患者肺实质剪切硬度更高,且与疾病程度相关。但MRE能否用于ILD进展评价仍需要进一步研究的验证。

2.超极化气体MRI

超极化气体MRI是指患者吸入氦(3He)或氙气(129Xe)提高肺部磁性的MR成像方法。吸入129Xe不局限在气道内,而是穿过肺泡间质进入毛细血管血液,利用氙气129Xe在气相和水相[组织和血浆(tissue and plasma,TP)和红细胞(red blood cell,RBC)]中的化学位移,使用光谱技术能够发现肺泡到毛细血管之间的扩散受限。在IPF患者中,RBC信号峰值较TP信号峰值相对减低[36]。且有研究证实信号峰度的改变与IPF和CTD-ILD患者的一氧化碳弥散值相关[36-38]。

3.动态增强MRI

MRI肺功能成像除上述技术以外,还有动态增强成像。动态增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)为肺血流动力学评估提供了一种新的手段。Mirsadraee等[39]评价注射对比剂前后10 min和20 min纤维化肺实质的T1信号特征,发现钆对比剂可用于识别形态正常肺实质的早期纤维化改变。Montesi等[40]使用DCE-MRI对IPF中肺微血管系统的整体和局部变化进行体内量化,发现DCE-MRI能够检测IPF微血管和血管外细胞外间隙的变化,且洗脱率在疾病进展迅速的IPF受试者与缓慢进展的受试者之间有所差别。Frenk等[41]研究发现在IPF中使用DCE-MRI的全局分析会掩盖IPF中肺血流动力学的区域性变化,第一运输时间值可能是预测IPF进展的一个标志物。除此之外,也有研究发现对比剂通过肺部时间的半高宽平均值有可能成为IPF中肺血管疾病进展的定量生物标志物[42]。

通过对系统性硬化症患者的MRI和CT视觉评估发现,MRI评价结果和CT具有较好一致性,但作为一种新的检查序列还需要进一步研究[43]。综上所述,MRI作为一种新的无辐射肺功能评价方法,对于ILD评估仍需要不断探索和验证。

正电子发射断层扫描

正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)是PET与CT的结合,其图像既融合了CT的解剖信息又包含了PET的功能信息。既往研究报道18氟脱氧葡萄糖(18F-flurodeoxyglucose,18F-FDG) PET-CT 在ILD中的应用[44-46]。在这些研究中,系统性硬化ILD患者的肺摄取18F-FDG高于对照组,且与肺功能试验呈负相关。此外,PET-CT还可以在CT上未确定纤维化的区域检测到18F-FDG。同时研究也发现18F-FDG摄取值与疾病的活动度有关,与那些不需要治疗的患者相比,需要治疗患者的18F-FDG摄取值更高[44,46]。研究也发现PET-CT在改善ILD患者治疗反应的风险评估和预测方面的潜在价值[47]。此外,新的PET示踪剂的研发也是PET在ILD评估方面的另一个趋势,如11C-[R]-PK11195 、68Ga-FAPI-04/46 等。

影像学新技术提供的定量分析在ILD评估中发挥着越来越大的作用,虽然这些方法还需要进一步的外部验证,尚未在临床实践中广泛应用,但它们有望成为ILD评估的辅助工具,并在诊断和评估治疗疗效中发挥重要作用。量化肺血管变化被证明是ILD评估中一个全新的指标。纹理分析、聚类技术和机器学习可以自动分层疾病的图像,并提供决策支持。 MRI和PET仍然是ILD中的探索性技术,但能够帮助探究疾病的形态学改变与功能学改变之间的联系(表1)。