中枢神经系统疾病与牙周炎的相关性及其发病机制研究

宋海瑞,孙 刚 综述 党玉兰 审校

牙周炎是一种多种因素参与的牙龈、牙周膜、牙骨质和牙槽骨等牙周支撑组织的慢性非特异性、感染性疾病[1]。牙周炎主要由厌氧革兰氏阴性菌感染引起,全球发病率高达20%～50%,已位列全球第六大疾病,是最常见的炎症性疾病之一,各年龄段人群均可发病[2]。牙周细菌及其诱发的炎症介质可到达包括中枢神经系统在内的牙齿远隔器官并引发多种病理学变化[3]。有研究发现,牙周炎与包括神经系统疾病在内的57种全身性疾病存在相关性[1]。本文主要对牙周炎与中枢神经系统疾病的相关性及可能发病机制进行综述。

1 牙周炎与口腔菌群

口腔是人体微生物定植生存的重要生态区,口腔中的微生物非常多样化[3]。生理状态下,人类口腔内共定植770余种细菌,包括乳杆菌属、链球菌属、真杆菌属及梭杆菌属等,其中大部分属于革兰氏阳性菌[4]。口腔内的有益菌群有助于稳定各菌群间平衡,抑制外来微生物增殖及维持口腔内环境稳态[5,6],在牙齿表面形成生物膜或牙菌斑。在多种因素作用下,如果占主导地位的有益菌群不断减少,牙菌斑内革兰氏阴性厌氧菌比例不断增高,严重破坏口腔正常生态平衡,发生牙周炎等口腔疾病[7]。牙周炎患者口腔内最常定植的致病菌为牙龈卟啉单胞菌、聚集杆菌放线菌、密螺旋体齿状杆菌和梭杆菌等,虽然这些革兰氏阴性菌也存在于健康人口腔中,但牙周炎发病状态下数量会显著增多,表明牙周炎的发病机制不但与细菌感染有关,还有其他机制参与其中[8]。

2 脑卒中与牙周炎

Hsu等[1]对台湾健康保险研究数据库中诊断牙周炎的患者进行研究,将健康人群作为对照组,并与试验组进行1∶1匹配,两组在年龄、收入、城市化水平等方面无明显差异,采用Kaplan-Meier生存曲线显示牙周炎患者脑卒中总发病率明显高于对照组,是对照组的2.14倍(95%CI:2.09～2.19)。对年龄、性别、收入和并发症进行分层比较后发现,试验组较对照组脑卒中的发病风险更高,证明年龄是发病的重要因素。研究结果还显示牙周炎患者发生动脉粥样硬化的风险是口腔健康人群的2.47倍。

牙周炎可能通过多种直接和间接病理学途径增加脑卒中发病风险。牙周炎发病后,继发的炎症反应多以局部释放C反应蛋白、金属蛋白酶、白介素-1、白介素-6、白介素-10和肿瘤坏死因子为标志[9,10]。有研究发现,多种炎症介质产生后会加速血管内皮细胞的动脉粥样硬化病变[11],说明牙周炎与机体内这些炎症标志物水平升高密切相关,炎症标志物是脑卒中的间接危险因素。另有研究发现,牙龈卟啉单胞菌作为最常见的牙周致病菌之一,产生的脂多糖进入血液循环后,可加速巨噬细胞释放巨噬细胞因子,启动机体免疫反应[12]。同时牙周病原体产生的粘多糖进入血管内,经体循环到达血管壁,促进血管壁上胆固醇和钙质水平增高,加重动脉粥样硬化而增加脑卒中发病风险[13]。牙周炎还可增高心房纤颤、肥胖、肾功能异常、焦虑和痛风的发病风险,这些均是脑卒中的常见危险因素,可能也是脑卒中发病率增高的原因。以上均说明免疫反应在缺血性脑卒中病理过程中可发挥重要作用。

3 颅内动脉瘤和牙周炎

一项研究将102例未破裂颅内动脉瘤和64例动脉瘤性蛛网膜下腔出血住院患者作为研究对象,同时选取340例无动脉瘤及脑出血患者作为对照组,对两组口腔健康状况进行调查,并进行13年的随访。逻辑回归模型结果表明,在调整已知危险因素后,重度牙周炎与颅内动脉瘤发病存在相关性(OR:5.99,95%CI:2.6～13.8,P<0.001)[14]。本研究通过Cox回归分析模型发现,重度牙周炎可增高动脉瘤性蛛网膜下腔出血的发病风险(HR:14.3,95%CI:1.5～135.9,P=0.020)[14],说明重度牙周炎与颅内动脉瘤发病存在一定的相关性,临床应引起高度重视。

有研究发现,牙周炎促发颅内动脉瘤形成及破裂可能与炎症机制和微生物暴露在内的多种病理机制相关[15]。一项病理学研究显示,炎症细胞浸润可存在于未破裂的动脉瘤壁及破裂后早期干预的动脉瘤壁中,且炎症细胞浸润动脉瘤壁的时间早于动脉瘤发生破裂的时间[16]。所有颅内动脉瘤都有轻度动脉粥样硬化改变,重度动脉粥样硬化病变在颅内动脉瘤中也不罕见[17]。一项动物实验表明,牙周病原体进入血液循环中后,会主动侵入动脉管壁中,侵入动脉管壁的牙周病原体成为动脉粥样硬化的潜在诱发因素[18]。另有一项研究发现,人体动脉粥样硬化斑块中已发现仍有生物活性的牙周细菌,如牙龈卟啉单胞菌、伴放线聚集杆菌和密螺旋体等[19],同时有50%的人类破裂动脉瘤壁组织上存在口腔病原体的脱氧核糖核酸[20]。表明牙周细菌感染和动脉瘤形成及破裂存在流行病学联系。

牙龈卟啉单胞菌是最常见的牙周致病菌之一,可在人巨噬细胞和树突细胞中持续保持生物活性。感染牙龈卟啉单胞菌的巨噬细胞浸润动脉管壁后,在诱导下生成促炎症细胞因子[5]。有研究发现,牙龈卟啉单胞菌可改变树突细胞的功能,表现为感染牙龈卟啉单胞菌的树突细胞可更多分泌基质金属蛋白酶-9,其主要作用是降解血管胶原蛋白[21]。另外,牙龈卟啉单胞菌产生的脂多糖会激活Toll样受体,通过在动脉壁内表达触发核转录因子的激活,而核转录因子是动脉瘤形成过程中炎症重塑的重要介质[22]。表明牙龈卟啉单胞菌通过加剧动脉管壁局部炎症反应和过度降解血管胶原蛋白的途径,会加速形成动脉瘤[5]。

除上述机制外,牙周细菌还可能通过促发血管内皮功能障碍加速动脉瘤壁变性,是引发与动脉瘤壁变性相关的脂质聚积、管腔血栓形成和炎症的关键环节之一[23,24]。证明牙周致病菌会频繁出现在动脉瘤壁和动脉粥样硬化斑块内等血管疾病好发部位。

4 偏头痛和牙周炎

慢性牙周炎和偏头痛存在相关性,但具体发病机制仍不完全明确[25]。一项研究选取台湾健康保险研究数据库的慢性牙周炎患者为研究对象,并选择年龄、性别、月收入、城市化率等匹配的口腔健康者作为对照组,每组68 282例,通过13年的随访比较两组人群偏头痛首次发病率,结果显示,慢性牙周炎患者偏头痛的发病率明显高于对照组,慢性牙周炎患者偏头痛的发病风险是健康人群的2.2倍[25]。

幽门螺杆菌是最常见的感染性病原体之一,感染率超过50%,多寄居在牙齿生物膜和唾液中[26]。一项荟萃分析显示,903例偏头痛组患者幽门螺杆菌感染率(77.7%)明显高于无偏头痛组(50.6%,OR:3.439,95%CI: 1.05～3.51,P=0.001)。说明幽门螺杆菌可能是导致偏头痛的一种独立危险因素[27],提示口腔内幽门螺杆菌也是慢性牙周炎潜在危险因素。

瘦素是脂肪细胞合成的蛋白类激素,是一种免疫调节剂[28]。在感染性疾病中,瘦素的作用是加速生成炎症细胞因子。有研究发现,慢性牙周炎及慢性偏头痛患者的龈沟液和血液中瘦素水平明显高于口腔健康人群[29]。说明慢性牙周炎及慢性偏头痛具有共同的炎症介质。降钙素原是钙调节激素的前体,其转录自神经肽降钙素基因相关肽,也在偏头痛的病理生理学机制中发挥重要作用[30]。有研究发现,慢性牙周炎和慢性偏头痛患者的降钙素原会明显升高[31],说明偏头痛和牙周炎有明显相关性。

5 阿尔茨海默症和牙周炎

Borsa等[32]通过对牙周病与阿尔茨海默病(alzheimer’s disease,AD)的相关性进行系统评价发现, AD组患者脑组织内口腔致病菌总量是对照组的7倍[32]。本研究还发现,患牙周病超过6个月的AD患者认知障碍发病风险会增高3倍(OR:3.04,1.69～5.46),牙周袋深度超过6 mm也是重度牙周炎的诊断指标之一,会使AD发病风险增加15倍。证明AD发病率与直肠弯曲杆菌、牙龈卟啉单胞菌及奈氏放线菌有相关性。

有学者发现,在中枢神经系统中与认知功能下降相关且最常见的口腔细菌,主要包括:齿垢密螺旋体、牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌、中间普氏菌、幽门螺杆菌和伯氏疏螺旋体[33]。牙周致病菌通过引发宿主对炎症的防御作用,生成如白介素-6、白介素-8和肿瘤坏死因子等促炎症因子,并通过血流到达中枢神经系统激活炎症反应,易加速AD认知功能下降[34,35]。有研究发现,牙龈卟啉单胞菌、抗牙龈卟啉单胞菌抗体及其分泌的脂多糖在AD患者大脑组织及脑脊液中可检测到,说明牙龈卟啉单胞菌可逃避宿主免疫系统的清除作用到达大脑并通过脑屏障,是慢性牙周炎的关键病原体[36]。最近的一项研究表明,牙周致病菌可通过改变巨噬细胞和中性粒细胞的生理功能等作用影响宿主免疫系统[37]。所以,咀嚼、刷牙和治疗期间引发菌血症的牙周致病菌可通过血液进入大脑组织。有研究发现,牙龈卟啉单胞菌还能分泌含有牙龈蛋白酶的囊泡,这些囊泡可通过降解宿主细胞因子减轻炎症反应,与AD患者大脑中Tau蛋白缠结。牙龈蛋白酶可被神经细胞吞噬并在细胞间转移,这也可能导致感染传播引发认知障碍[38]。以上均证明,慢性炎症和感染可能是AD进展过程中认知功能下降的一个因素。

综上所述,牙周炎是一种与微生物相关、宿主介导、多因素参与的常见口腔炎症性疾病,与多种中枢神经系统疾病的危险因素相关,但二者间病理性机制尚未完全明确。口腔菌群失调、口腔菌群异位、牙周炎相关炎性因子及免疫异常共同参与增高中枢神经系统疾病的发病风险及加速其病情进展。建议临床医师应提高牙周炎与中枢神经系统疾病相关性认知,并对其潜在相关性进行深入研究。