儿童过敏性紫癜复发危险因素的研究进展

余丽娟 胡少华

过敏性紫癜(henoch-schonlein purpura, HSP)又称为IgA血管炎,是一种由免疫球蛋白A(IgA)介导的全身性小血管炎,临床表现为皮肤对称分布的非出血性紫癜、非炎症性腹痛、关节痛及肾脏受累,肾小球肾炎和胃肠道出血是最常见的并发症。HSP秋冬季多发,儿童发病率高于成人,男童发病率高于女童,世界范围内儿童HSP的发病率约为3～26.7/10万,90%为10岁以下,亚洲人群HSP发病率较非洲及欧美人群高,且近几年发病率有增加趋势[1]。HSP是自限性疾病,89%的儿童HSP可自行消退,支持性治疗成为主要干预措施,但2.5%的患儿可在3～6个月内复发,最高复发率可达66.2%,甚至可能发生在10年后[2]。反复复发不仅影响患儿的预后,甚至导致患儿肾功能不全的危险性增加。本研究对儿童HSP复发的危险因素进行综述,为临床采取干预措施提供理论依据。

1 儿童HSP复发的标准

目前,HSP复发尚无统一的标准,第9版诸福棠实用儿科学[3]判断标准为:HSP临床症状消失1个月及以上,再次出现则认定为复发;临床治愈后,在随访的12个月内,未出现HSP临床症状,则认定为未复发。Lei等[4]认为复发的时间为9.2个月。赵亚斌[5]判断复发的标准:停止临床治疗后患儿免疫学指标升高或再次出现皮疹、关节痛等临床症状。病情反复的标准:患儿经过治疗,停止治疗1个月以上,皮疹等临床症状消失后又再次出现。包淑贞等[6]认为,HSP患儿的复发定义为:患儿在临床症状消失至少30天后,再次出现HSP特征性表现。程广坤等[7]认为,患儿停止临床治疗后1 周内再次出现实验室相关指标升高,出现皮疹、关节疼痛、腹痛、血便、肾脏受累等定义为疾病复发。胡海玉等[8]研究中对复发的定义为:停止临床治疗后再次出现临床症状即为复发。症状退而复现,治疗时间超过1个月即为反复。

2 儿童HSP复发率

Oni等[9]通过文献及证据总结显示,HSP患儿复发率为25%。戴本启等[10]研究儿童HSP的复发率约为60%。张林等[11]报道,儿童HSP 1年内复发可达30%～40%。余丽娟等[12]通过对103例HSP患儿观察治疗1周后复发率为33.33%。王晨等[13]对35例HSP患儿平均随访1年发现复发率达到65.7%。复发率的高低与种族、季节、气候条件、治疗依从性及研究者的研究倾向有关,研究结果存在偏差。但均可表明儿童HSP复发率较高,影响了患儿的预后及生活质量。

3 儿童HSP复发危险因素

3.1 感染

HSP患儿大部分有前驱上呼吸道感染史,感染是HSP复发的主要诱因之一,感染因素可能作为超抗原或交叉抗原导致儿童自身免疫功能紊乱,诱发HSP。与HSP相关病原体是A组链球菌、副流感病毒、人类细小病毒、幽门螺杆菌。研究表明,幽门螺杆菌增加HSP的风险,幽门螺杆菌根除治疗有助于HSP快速改善[14]。自COVID-19爆发以来,还报告几例与COVID-19相关的HSP病例[15]。除病原体外,各种疫苗,包括麻疹、腮腺炎、风疹减毒活疫苗和流感或乙型肝炎的非活性抗原疫苗,都可能触发HSP。感染是患儿HSP复发的主要影响因素之一。因此,预防和控制感染能有效预防患儿HSP的复发。

3.2 年龄

胡海玉等[8]发现,患病年龄≥10岁是HSP患儿复发的危险因素。Allez等[16]认为,大于8岁的HSP患儿更容易复发。林丽丹[17]在研究HSP患儿复发率时,更倾向于年龄≥7 岁的HSP患儿。表明发病年龄越大,其复发几率越高[18]。可能与年长患儿免疫功能已发育完善,其免疫反应表现更为突出,表达更强烈有关。

3.3 未控制饮食、剧烈运动

饮食是HSP患儿接触过敏原的重要途径,未控制饮食是儿童HSP复发的危险因素[19]。蛋类、鱼、虾、蟹、乳类等异体蛋白常被认为是致敏的主要来源。HSP 患儿食物不耐受率高达92.5%,异体蛋白刺激机体产生免疫球蛋白E抗体,使机体处于致敏状态,被人体摄入的异体蛋白可刺激机体产生特异性,诱发HSP以及再次复发。未限制剧烈运动患儿的复发率明显高于限制剧烈运动患儿。因此,应合理安排作息及劳逸结合,控制饮食。皮疹高发期、腹痛、关节痛、尿蛋白异常时应尽量卧床休息、避免剧烈活动,缓解后再循序渐进活动,减少疾病复发。

3.4 实验室指标

3.4.1IgA、IgE、炎细胞白介素-17(IL-17) HSP的发生发展可能与患儿机体免疫功能异常、炎性因子、IgA复合物沉积、肠道内黏膜损伤、B淋巴细胞异常活化等因素有关。大多数学者支持免疫系统异常及免疫炎症的失调为诱发HSP主要潜在致病机制,与机体免疫有关,近年来研究更倾向于细胞免疫。HSP最显著的病理特征为血管壁IgA复合物的沉积。异常IgA和IgA复合物在HSP的发病机制中起着核心作用。IgA被认为与 HSP 复发相关,在抵御病原体入侵时起着关键作用,其水平越高,复发的可能性越大。IgE是介导I型变态反应的抗体,IgE阳性提示机体处于过敏状态,IgE可通过FC段与靶细胞结合,抗原再与结合于细胞表面的IgE起特异性反应,靶细胞释放组胺及其他活性物质,导致全身小血管扩张,血管通透性增加,患儿出现相应的临床反应,是HSP 复发的影响因素。IL-17在结缔组织免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤等疾病中表达明显,通过活化的 T型淋巴细胞参与各种炎症反应,并促进炎症反应的发展。IL-17受体可在体内广泛表达,并诱导白细胞介素-6、趋化因子、基质金属蛋白酶等炎症细胞的表达,引发机体炎症细胞浸润及组织损伤。侯小芳等[20]、张蕾[21]证实IL-17参与了 HSP 的发病过程,是HSP免疫紊乱及疾病复发的因素之一。目前 HSP 明确的发病机制及诱发因素并不十分明确,但在其发病过程中有炎症介质及细胞因子的参与,IgA、IgE、IL-17已被证明与疾病的发生及复发相关。

3.4.2维生素D(VitD) VitD 是一类具有生物活性的脂溶性类固醇衍生物,是人体所必需的营养素物质。潘华等[22]已证实VitD对免疫系统有明显作用,VitD能参与T淋巴细胞与B淋巴细胞免疫调节。田建梅等[23]认为,VitD可能参与HSP血管炎发生发展的过程。研究显示[24-25],Vit D是HSP复发的危险因素。对于自身免疫性疾病患者,如HSP患儿,遵医嘱补充适量的VitD,有利于增强免疫调节,改善患儿的病情,减少其复发。

3.4.3抗链球菌溶血素O 叶小榕[26]研究指出,抗链球菌溶血素O阳性为小儿HSP复发的危险因素。感染过抗链球菌溶血素O的HSP患儿病程较长、更难治愈,复发率也较高;治疗HSP同时行抗链球菌治疗可降低患儿的复发率、缩短其病程,预后更好。

3.5 遗传

近年来,越来越多的学者研究HSP易感性与基因的关系。根据世界各地的流行病学研究,不同地区、不同种族HSP的发病率有所不同。在英国的一项研究中,亚洲人的发病率最高,为每年每10万人有24.0人(18.2～31.2),而黑人的发病率最低,为每年每10万人有6.2人。在一项规模较小的美国人口研究中,西班牙裔儿童的发病率(每1万儿童8.6)高于非裔美国人和白种人儿童[27]。这两项研究中,黑人的发病率低于其他种族。表明HSP发病率的地理及种族差异突出了遗传影响的潜在作用, HSP的发生和复发与遗传因素相关。

4 中医相关复发危险因素

小儿HSP,中医称之为斑疹、肌衄、葡萄疫等。中医HSP分为:气不摄血、血热伤络、阴虚火旺、风热伤络四型。且认为紫癜之为病,湿邪粘腻缠绵,攻之不破,为难去之邪,缠绵难愈,常分批出现,反复发作。HSP中医疗法主要为清热、补虚、止血、活血化瘀、利水渗湿等,大部分患儿是通过改善体质而治愈。现代中医认为,HSP复发的主要原因是患者体质,体质是一种较为稳定的个体特性,是遗传与环境因素长期作用的结果。李艳英[28]将反复发作的HSP分为气阴两虚、湿热夹瘀、阴虚内热、血热夹瘀等。李晓丽等[29]认为,HSP反复发作的主要原因是三焦湿热,风、湿热等邪气及瘀血可引起HSP的反复复发,治疗应化瘀通络、清热利湿、中医辨证施治方可预防HSP复发。由于HSP容易反复、病程长的特点,目前大多采取中西医结合的方式治疗HSP,取长补短,降低药物不良反应,减少患儿的复发,促进患儿预后。

5 小结

HSP是儿童最常见的血管炎,主要症状为皮肤紫癜、腹痛、关节痛及肾脏受累,目前尚无特效治疗手段,支持性治疗成为主要干预措施。其复发率高,频繁反复/复发不仅使HSP患儿频繁就诊、病情反复进展,同时加重肾脏损伤的危险性,影响患儿的生存质量。本文对儿童HSP复发的危险因素进行综述,感染、发病年龄、未合理控制饮食、剧烈运动、IgA、IgE、IL-17水平高、 VitD缺乏、遗传基因等是其复发的危险因素。因此,对伴有危险因素的 HSP 患儿,应早期干预,减少患儿的复发,提高患儿治愈率。