基于限制性立方样条分析老年人血清肝脏转氨酶与代谢综合征的关系研究

王雯娟，王瑞，曾泓辑，刘雅慧，卫姝帆，田庆丰

450001 河南省郑州市，郑州大学公共卫生学院社会医学与卫生事业管理教研室

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一种以腹型肥胖、高血压、高血糖、血脂异常等为主要特征的慢性非传染性综合征［1-2］。MS 已经成为一个全球性的健康问题，MS 患者是多种疾病的易感人群，例如心血管疾病、2 型糖尿病、卒中、非酒精性脂肪性肝病等，严重威胁人类健康［3-4］。血清肝脏转氨酶主要包括血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST），二者是肝损伤的重要标志物［5］。非酒精性脂肪性肝病被认为是MS 的肝脏表现之一，其与ALT、AST 的升高显著相关［6-7］。多项研究表明ALT、AST 与MS 的发生密切相关，但其结论却不尽相同［8-10］。目前，大部分研究只探讨了血清肝脏转氨酶与MS 及其组分的相关性，且国内关于AST 与MS 的研究较少。本研究利用河南省居民健康体检大样本数据，通过限制性立方样条模型探索ALT、AST 与MS 患病风险的剂量-反应关系，为MS 的防控提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 资料来源

于2022 年采用多阶段抽样的方法，抽取河南省18个市≥60 岁的居民进行健康体检。抽样共划分为3 个阶段，第一阶段：初级抽样单位为18 个市。第二阶段：采用简单随机抽样，每个市抽取3 个县（区）。第三阶段：采用简单随机抽样，每个县（区）随机抽取3 个乡镇（街道）。最终共选择162 个乡镇（街道），每个乡镇（街道）老年人抽取比例为10%，共123741 名老年人。研究对象纳入标准：（1）年龄≥60 岁；（2）自愿参与健康体检；（3）居住在河南省半年以上的户籍及非户籍居民；（4）体检记录完整者。排除标准：（1）体检资料不完整或存在不符合逻辑的离群值；（2）患有严重精神障碍者；（3）存在慢性病毒性肝炎、肝硬化、肝癌或自身免疫性肝病等肝疾病者。本研究最终纳入112605 名研究对象，所有研究对象知情同意。

本研究已经过郑州大学生命科学伦理审查委员会审批通过（编号：ZZUIRB2022-07）。

1.2 调查方法

1.2.1 基本信息采集：由健康档案系统采集调查对象的个人基本信息，包括性别、年龄、文化程度、婚姻状况、残疾情况等指标。

1.2.2 体格检查：使用标准仪器、标准检测方法测量身高、体质量、腰围、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）等指标。

1.2.3 实验室检测：由专业医务人员进行各项指标的检测，包括AST、ALT、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹血糖（FPG）等指标。

1.3 相关指标及定义

MS 诊断标准参考《中国2 型糖尿病防治指南（2020年版）（下）》［2］，具备以下3 项及以上即可诊断为MS：（1）高血压：血压>130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或已确诊为高血压并治疗者；（2）高血糖：FPG ≥6.1 mmol/L 和/或已确诊为糖尿病并治疗者；（3）腹型肥胖：男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm；（4）TG ≥1.70 mmol/L；（5）HDL-C<1.04 mmol/L。腰围身高比（WHtR）：WHtR 是内脏脂肪的一种替代测量方法，计算公式为腰围（cm）/身高（cm），当WHtR ≥0.50 时，为高肥胖人群［11］。超重：BMI ≥24.0 kg/m2。ALT 异常：ALT>40 U/L；AST 异常：AST>40 U/L［5］。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 和R 4.3.1 进行统计学分析。计量资料采用（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验。计数资料的分析采用χ2检验。将ALT、AST 根据四分位数分为4 组，均以第1 组为对照，进行Logistic 回归分析，并利用各组中位数进行趋势性检验。利用限制性立方样条模型分析ALT、AST 与MS 之间的剂量-反应关系。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况

本研究共纳入112605 名老年研究对象，其中男50732 名（45.1%），女61873 名（54.9%）。河南省老年人MS 患病率为18.6%（20935/112605），ALT异常率为5.4%（6132/112605），AST 异常率为6.8%（7661/112605）。MS 者与非MS 者性别、年龄、文化程度、婚姻状况、残疾状况、WHtR、是否超重、腹型肥胖、SBP、DBP、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST 比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 老年人ALT、AST 和MS 的Logistic 回归

根据四分位数，将ALT、AST 分别分为4 组，均用Q1、Q2、Q3、Q4 表示，P25、P50、P75具体值如表2 所示。ALT 四组中位数分别为10.14、16.00、21.06、32.00 U/L。AST 四组中位数分别为17.00、22.00、27.00、36.00 U/L。

表2 研究对象ALT、AST 四分位数表（U/L）Table 2 ALT and AST quartile table of research subjects

以MS（赋值：是=1，否=0）为因变量，模型1未调整混杂因素时，结果显示，与ALT Q1 组相比，Q2～Q4 组患MS 的风险均增加（P<0.05）；与AST Q1组相比，Q2～Q4 组患MS 的风险均降低（P<0.05）。调整相关混杂因素后（模型2）结果显示，与ALT Q1 组相比，Q2～Q4 组患MS 的风险均增加（P<0.05）；与AST Q1 组相比，Q2～Q4 组患MS 的风险均降低（P<0.05）。随着ALT 水平的增加，MS 患病风险呈上升趋势（P趋势<0.001）；随着AST 水平的增加，MS 患病风险呈现“U”形变化趋势（P趋势<0.001）。见表3。

表3 老年人ALT、AST 与MS 的Logistic 回归分析Table 3 Logistic regression analysis of the association of ALT and AST with MS in the aged

2.3 不同性别老年人ALT、AST 和MS 的Logistic 回归分析

根据四分位数，将男性及女性ALT、AST 分别分为4 组，均用Q1、Q2、Q3、Q4 表示，P25、P50、P75具体值如表2 所示。男性ALT 四组中位数分别为10.30、16.00、22.30、33.50 U/L，AST四组中位数分别为17.20、22.00、27.00、35.96 U/L。女性ALT 四组中位数分别为10.00、15.00、20.36、31.00 U/L，AST 四组中位数分别为17.00、22.00、27.00、36.00 U/L。

按性别分层分析，模型1 未调整混杂因素时，在不同性别组结果均显示，与ALT Q1 组相比，Q2～Q4 组患MS 的风险均增加（P<0.05）；与AST Q1 组相比，Q2～Q4 组患MS 的风险均降低（P<0.05）。不同性别组调整相关混杂因素后（模型2）结果均显示，与ALT Q1组相比，Q2～Q4 组患MS 的风险均增加（P<0.05）；与AST Q1 组相比，Q2～Q4 组患MS 的风险均降低（P<0.05）。趋势性检验P趋势<0.001，提示随着ALT、AST水平的变化，MS 患病风险的变化趋势均具有统计学意义。见表4、5。

表4 老年男性ALT、AST 与MS 的logistic 回归分析Table 4 Logistic regression analysis of the association of ALT and AST with MS in elderly male

表5 老年女性ALT、AST 与MS 的logistic 回归分析Table 5 Logistic regression analysis of the association of ALT and AST with MS in elderly female

2.4 ALT、AST 与MS 患病风险间的剂量-反应关系

调整相关混杂因素后，河南省老年人ALT 与MS 患病风险之间存在线性剂量-反应关系（P总趋势<0.001，P非线性=0.550），AST 与MS 患病风险之间存在非线性剂量-反应关系（P总趋势<0.001，P非线性<0.001），结果见图1。当ALT>18.33 U/L 时，OR>1；当23.90 U/L

图1 老年人ALT、AST 与MS 患病风险的剂量-反应关系Figure 1 Dose-response relationship between ALT，AST and risk of MS in the aged

按性别进行分层后，男性ALT 与MS 患病风险之间存在线性剂量-反应关系（P总趋势<0.001，P非线性=0.480），AST 与MS 患病风险之间存在非线性剂量-反应关系（P总趋势<0.001，P非线性<0.001）。当男性ALT>19.13 U/L时，OR>1；当23.74 U/L

图2 老年男性ALT、AST 与MS 患病风险的剂量-反应关系Figure 2 Dose-response relationship between ALT，AST and risk of MS in elderly male

女性ALT 与MS 患病风险之间存在线性剂量-反应关系（P总趋势<0.001，P非线性=0.890），AST 与MS 患病风险之间存在非线性剂量-反应关系（P总趋势<0.001，P非线性<0.001）。当女性ALT>17.91 U/L 时，OR>1；当23.82 U/L

图3 老年女性ALT、AST 与MS 患病风险的剂量-反应关系Figure 3 Dose-response relationship between ALT，AST and risk of MS in elderly female

3 讨论

MS 作为一种新型的慢性非传染性疾病，随着社会经济的发展以及西方生活方式的传播，逐渐成为我国居民的常见疾病［3，12］。有研究表明，MS 患病率的增加主要与高热量低纤维饮食及体力活动减少相关［3］。调查结果发现，河南省老年人MS 患病率为18.6%，低于珠三角某社区老年人MS 患病率35.61%［10］，高于贵州省农村老年人MS 患病率17.5%［13］，可能是由于地域、经济条件、生活方式等存在差异。

多因素Logistic 回归分析结果显示，总人群及性别分层下ALT 水平与MS 患病风险呈正相关，与周小琦等［14］对老年人MS 研究结果一致；ZHANG 等［8］关于性别分层情况下ALT 与MS 的研究结果，本研究与其一致；LIU 等［9］研究结果表明老年人ALT 与MS 及其部分组分显著相关。上述多项研究表明MS 患病风险随着ALT 水平的升高而升高，但是关于AST 与MS 的研究结果存在差异。本研究结果显示，总人群及性别分层下AST 水平与MS 患病风险呈负相关，随着AST 水平的增加，MS 患病风险有所下降。ZHANG 等［8］研究发现总人群及性别分层下MS 患病风险均随着AST 水平的升高而升高，LIU 等［9］研究提示AST 与MS 及其组分无相关关系（P>0.05），本研究结果均与两项研究相反；陈泽豪［10］在社区老年人MS 与肝功能指标的研究中发现，在控制相关混杂因素前、后，AST 与MS 患病风险在参考范围内均呈负相关，本研究结果与之类似。研究差异的存在可能与地域、混杂因素数量有关，具体原因还需进一步探讨。

限制性立方样条图可以更直观、准确地描述ALT、AST 与MS 之间的关系，可了解随着ALT、AST 水平的变化，MS 患病风险的变化趋势。本研究结果显示，总人群及性别分层下ALT 均与MS 存在正向线性剂量-反应关系，AST 与MS 存在非线性剂量-反应关系，曲线近似呈“U”形。杨国英等［15］对65 岁以上老年人正常范围内ALT 与MS 的研究发现，ALT 与MS 之间存在线性剂量-反应关系，本研究结果与之类似。WU 等［16］对中国东部18 岁以上居民的研究发现，调整相关混杂因素后，男性正常范围内ALT 与MS 之间存在线性-剂量反应关系，而女性则是非线性剂量-反应关系，本研究结果与之相反。WU 等［16］关于男、女性之间的差异有可能是更年期状态的不同导致的，而本研究的研究对象为老年人，两个研究之间的差异可能是人群年龄及ALT 范围不同导致的。根据限制性立方样条图结果可知，ALT、AST 均可作为MS 发生的早期指标，但是在ALT、AST 参考范围，随着ALT 水平的增加，MS 患病风险总体呈上升趋势，随着AST 水平的增加，MS 患病风险发生较大改变。可能是由于ALT 主要存在于肝脏细胞中，而AST 不仅存在于肝脏细胞中，还存在于心肌细胞、骨髓细胞等其他细胞中，所以ALT 是更加特异性的指标［5，10，17］。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为横断面研究，未能论证ALT、AST 与MS 发生之间的因果关系。其次，本次研究对象为老年人，大部分文化程度较低并且有高龄老年人，在进行调查时，存在一定的难度。但本次调查员均经过严格培训，且调查样本量较大，最大限度保证了数据的真实性。

综上所述，ALT、AST 与MS 密切相关，可作为MS发生的重要预测因子，尤其是ALT 水平的升高。因此应关注老年人血清肝脏转氨酶水平的变化，尽早发现老年人MS 患病的潜在风险，尽量预防疾病的发生，提高老年人的健康水平和生活质量。

作者贡献：王雯娟提出研究思路，进行统计学处理，结果分析及文章撰写；王瑞、曾泓辑、刘雅慧、卫姝帆负责文章的质量控制及审校；田庆丰对研究的实施与可行性进行分析；王雯娟、田庆丰负责论文修订。

本文无利益冲突。