胰腺癌辅助治疗和新辅助治疗的思考

杜楠 魏妙艳 徐近

复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科 上海市胰腺肿瘤研究所,上海 200032

【提要】 胰腺癌的发病率逐年升高,其治疗策略受到业内高度关注。目前胰腺癌围术期药物治疗仍主要基于化疗,且日趋规范,但仍有诸多悬而未决、尚无定论的问题,亟需进一步探讨。随着国内外胰腺癌领域的研究及精准医学的发展,有望实现胰腺癌围术期治疗的精准化和个体化。

胰腺癌作为当前最致命的癌症之一,发病率逐年升高,预计到2030年将成为癌症死亡的第二大原因[1]。胰腺癌早期诊断困难,呈高侵袭性,确诊时多处于局部晚期或合并远处转移,治疗药物极为有限,且疗效欠佳,整体5年生存率仅约10%[2]。近年来,胰腺癌治疗疗效已取得一定程度的进展,但仍有诸多悬而未决、尚无定论的问题,亟需进一步探讨。本文结合笔者团队临床实践经验及国内外胰腺癌领域的研究聚焦于对胰腺癌术后辅助治疗和术前新辅助治疗的思考,以期对临床后续探索有所启迪。

一、胰腺癌直接根治手术后的辅助化疗

1．研究现状:目前认为辅助化疗对胰腺癌术后具有明确疗效,能防止或延缓肿瘤复发转移,提高患者术后生存率,应积极推荐术后辅助化疗。回顾胰腺癌辅助治疗的研究历程,早在2008年CONKO-001的研究数据显示[3],根治术后的胰腺癌患者中,与单纯行观察随访相比,接受吉西他滨单药辅助治疗6个月可提高总生存期和无疾病生存期(disease-free survival,DFS),5年总生存率分别为20.7%和10.4%,10年总生存率分别为12.2%和7.7%;中位DFS分别为13.4个月和6.7个月(P<0.001)[4]。该研究奠定了吉西他滨单药辅助治疗在胰腺癌术后的重要地位,并在后续的研究中得以证实[5]。一项针对胰腺癌术后辅助化疗的Ⅲ期多中心临床研究JASPAC-01[6]对比了吉西他滨和替吉奥的疗效,结果表明,接受单药替吉奥辅助治疗的患者,其中位无复发生存期明显延长,2年生存率达70%,对照组吉西他滨单药为53%,且口服替吉奥患者生活质量有明显改善。ESPAC-3研究[7]对比吉西他滨与5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)/亚叶酸钙(leucovorin,LV)方案的辅助化疗疗效,两组患者中位总生存期差异无统计学意义,分别为23.0、23.6个月,但5-FU/LV方案相关的严重不良事件较多。

随后,联合化疗方案在胰腺癌辅助治疗中的探索逐步开展。2017年,ESPAC-4研究揭示,吉西他滨联合卡培他滨优于吉西他滨单药,联合治疗的中位总生存期达到28个月,单药吉西他滨为25.5(22.7～27.9)个月(P=0.032),支持“双滨方案”作为胰腺癌术后辅助的标准治疗方案之一[8]。

2018年,PRODIGE 24/CCTG PA.6研究结果的披露振奋人心,mFOLFIRINOX的总生存期达到了54.4个月,作为胰腺癌的术后辅助治疗方案之一,成功写入美国国立综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南。鉴于FOLFIRINOX方案的不良反应较多,对患者体力及耐受要求较高,临床实际使用有一定限制,如美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分0～1分。随着白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨方案在晚期胰腺癌一线治疗安全性和疗效的确认,APACT临床研究[9]应运而生,旨在比较白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨对比单药吉西他滨用于术后辅助的疗效。最终结果于2022年落定,白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨方案未达到主要研究终点的DFS,但总生存期有延长,且T3期合并淋巴结转移者更明显,可在此类人群中作为辅助化疗的备选方案。该方案目前尚未进入指南推荐,但在临床实践中仍有较多患者获益。

目前NCCN指南推荐的优选辅助化疗方案是mFOLFIRINOX和吉西他滨联合卡培他滨,其他可选方案包括吉西他滨、5-FU/LV、卡培他滨,或基于以上药物的放化疗联合。需注意因手术切缘阳性建议行放化疗辅助治疗时,应先行化疗。中国抗癌协会(China Anti-Cancer Association,CACA)、中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)、中国肿瘤整合诊治指南推荐的辅助治疗常用方案包括mFOLFIRINOX、吉西他滨联合卡培他滨、吉西他滨、替吉奥、5-FU/LV等。

2．开始时机及治疗周期:基于ESPAC-3研究的进一步分析表明,相比于早期开始辅助治疗,完整接受6周期的辅助化疗是影响胰腺癌术后患者预后的独立因素。纳入的985例患者中,68%完成了完整6周期的辅助化疗。而化疗开始时机延迟至术后12周,未对预后有显著影响,并能够为术后恢复留以充足的时间[10]。针对美国国家癌症数据库中7 548例Ⅲ期胰腺癌的回顾性队列研究发现,相较于术后28 d内或59 d后接受辅助治疗的患者,术后28～59 d内(即术后4～8周内)开始辅助治疗的患者生存结局有所改善。与仅接受手术的患者相比,术后恢复缓慢的患者仍受益于术后12周以上开始的延迟辅助治疗[11]。国内CACA指南推荐对于未行新辅助化疗且术后身体恢复良好者,辅助化疗应尽量在8周内进行。目前指南及临床实践均推荐对于胰腺癌根治术后体能状态恢复较好的患者,辅助治疗起始时间尽可能控制在术后8周内;体能状态恢复较差的患者,辅助治疗时间可以延至术后12周,但需尽可能完成足够疗程。

随着精准医学及液体活检的发展,研究人员开始探索如何利用新靶标或生物标志物如循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)等,指导胰腺癌患者术后管理。移形表型CTC(transitional CTC, trCTC)是一组混合表达上皮或间充质表型的CTC,Javed等[12]学者发现术后未接受辅助化疗或延迟接受辅助化疗的患者中,如trCTC检测阳性常提示无复发生存期较短;而对于及时开始辅助化疗的患者,trCTC阳性与无复发生存期无关。此研究对当前胰腺癌术后辅助化疗领域的个体化精准化实行有一定帮助。

3．患者获益:Shaib等[13]评估了辅助化疗对IA期(T1N0,肿瘤局限于胰腺,肿瘤长径≤2 cm,淋巴结阴性)接受根治性手术的胰腺癌患者生存结局的影响。与未接受辅助化疗比较,接受辅助化疗的患者中位总生存期有显著获益(70.7个月比46.9个月,P=0.0001)。但对于肿瘤长径<1 cm的患者,辅助化疗似乎不能带来生存获益[14]。对于R1切除的胰腺癌患者,接受辅助化疗后的生存率显著提高。一项针对80岁以上老年胰腺癌患者的研究表明,与未接受辅助化疗相比,接受辅助化疗患者的中位生存期更长(12.7个月比17.2个月,P<0.001)[15]。

除化疗外,迄今为止,放疗、靶向及免疫治疗在胰腺癌术后辅助治疗中的地位仍未确立,其中,新型免疫治疗方式,包括嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)、治疗性肿瘤疫苗等,有望进一步提升胰腺癌辅助治疗疗效,变革胰腺癌辅助治疗模式。笔者所在的复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科暨胰腺肿瘤综合治疗部正在开展多项术后辅助治疗的临床研究,以期为此领域增添新的研究数据和治疗经验。

二、胰腺癌的新辅助化疗

1．方案选择:手术切除为胰腺癌患者提供了治愈可能,但大多数患者初诊即无法行手术根治,另一部分患者已被证明不获益于直接手术切除[16]。近年来,胰腺外科医师的理念受到了“当外科学遇到肿瘤学”的影响,开始对新辅助化疗的理解逐步加深。新辅助化疗目的是筛选出能获益于根治性手术人群,消除潜在的微转移病灶,提高R0切除率,降低淋巴结转移率,最终延长患者生存。利用新辅助化疗,可筛选出一部分快速进展的患者,避免不必要的手术。胰腺癌新辅助化疗方案优选客观缓解率(objective response rate,ORR)高的方案,体能状态良好的患者可考虑FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX(ECOG评分0～1分)或NG方案(ECOG评分0～2分),针对上述两种方案的2期临床结果研究表明,FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX方案的客观缓解率为31.6%,NG方案为23.0%,中位总生存期差异无统计学意义[17]。NAPOLI-3研究中,对照组为NG方案,试验组将普通伊立替康替换为脂质体伊立替康,组合为NALIRIFOX方案,该方案在转移性胰腺癌患者中显示出更好的临床疗效,并转化为生存获益[18]。由此可期,未来NALIRIFOX作为FOLFIRINOX的“减毒增效”版方案,有望用于胰腺癌的新辅助治疗领域。

胰腺癌的新辅助化疗中,有时也可与放疗联合使用,有望提高交界可切除胰腺癌患者的生存率[19-20]。前瞻性随机2期研究ESPAC-5评估了4种治疗模式对交界可切除胰腺癌患者的疗效[21],分为直接手术组、吉西他滨联合卡培他滨新辅助治疗2月组、mFOLFIRINOX新辅助治疗2月组和基于卡培他滨的新辅助放化疗组(放疗总剂量50.4 Gy,每次1.8 Gy,共28次;卡培他滨830 mg/m2,2次/d),结果表明,4组患者的1年总生存率分别为39%、78%、84%和60%(P=0.0028)。相比于其他治疗组,接受放化疗新辅助治疗后手术的患者淋巴结阳性率低。该研究证实,对于交界可切除胰腺癌患者行新辅助治疗优于直接手术,新辅助治疗组的1年生存率为77%,而直接手术组的1年生存率为40%(P<0.001)。目前开展有多项不同模式新辅助治疗的临床研究,如联合靶向、免疫治疗等,后续结果的陆续揭示将带来更多循证医学证据。

2．疗效评估:目前评估新辅助化疗疗效的指征尚不稳健,主要基于实体瘤反应评价标准(response evaluation criteria in solid tumours,RECIST)的影像学评估及以CA19-9为主的生物学标志物评估。胰腺癌异质性强,微环境复杂,且富含间质,接受新辅助化疗后,胰腺肿瘤周围组织会产生炎症反应及纤维化,即使新辅助治疗有效,肿瘤大小及重要血管的受累范围亦常无显著变化,因此常规影像学常难以准确评估胰腺癌新辅助化疗的效果及手术可切除性。CA19-9是影响胰腺癌新辅助化疗后患者预后的独立预测因素,治疗后如CA19-9水平下降>50%,则提示较好预后;如能恢复至正常水平,则术后生存获益更为显著[22]。因此,如新辅助化疗后CA19-9稳定或已降低,且影像学检查未显示明显进展,则应行手术探查,寻求进一步手术根治机会。

病理学评估对于胰腺癌的新辅助化疗疗效评价、判断预后及指导后续治疗方案的选择有重要价值。目前临床多采用美国病理学会提出的肿瘤退缩分级(tumor regression grade,TRG)或改良优化后的评分系统,依据镜下肿瘤退缩情况及癌细胞残留进行分级,病理学评估为完全反应或接近完全反应者的预后明显好于肿瘤残余者。国际胰腺病理学组组织专家委员会牵头制定的肿瘤应答评分(tumor response scoring,TRS)则重点评估新辅助化疗后残余的存活肿瘤负荷[23]。笔者建议大型胰腺中心应积极与病理科医师协作,对新辅助化疗后的病理学评估进行多中心回顾性分析,以期提出真正适用于我国临床的评价体系。此外,循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)或微小残留病灶检测(minimal residual disease,MRD)作为潜在评估残留肿瘤负荷的血清生物标志物,可能对于指导新辅助化疗疗效的评估有一定意义。Kitahata等[24]开展的前瞻性研究中,报道了55例接受新辅助化疗后行手术切除的临界可切除胰腺癌患者的ctDNA情况,发现术后ctDNA阳性是临界可切除胰腺癌患者低生存率的重要预测因素。

三、胰腺癌新辅助化疗后的辅助化疗

1．可行性:真实世界中,部分胰腺癌患者术后恢复欠佳,无法在术后短期内开始辅助化疗,仅约40%的患者能够完成足够周期的辅助治疗。那么对于完成新辅助化疗的患者,术后是否还需要接受辅助化疗?该问题尚无统一定论。NCCN指南建议,辅助化疗方案应根据其对新辅助化疗的反应和其他临床考虑选择。

Sugawara等[25]学者开展的回顾性研究中纳入2010至2018年间1 132例确诊的胰腺导管腺癌患者,所有患者均接受了新辅助化疗后行根治手术。结果表明,与未接受术后辅助化疗的患者比较,辅助化疗能显著提高患者的生存获益,这种获益对于术后病理淋巴结阳性、切缘阳性的亚群则更为明显。另一项研究结果[26]则有不同结论,认为新辅助化疗后术后无论是否接受辅助化疗,患者中位生存期差异无统计学意义。但亚组分析提示术后病理淋巴结阳性的患者,接受辅助化疗与生存率的提高相关,中位总生存期提升1倍(26个月比13个月,HR=0.41,95%CI0.22～0.75,P=0.004)。Hammad等[27]进行的多中心研究结论则支持术后病理淋巴结阴性的患者,继续行辅助化疗仍有生存获益,并认为神经浸润阳性的患者也获益于辅助化疗。进一步对辅助化疗方案进行分层分析,发现吉西他滨单药和FOLFIRINOX方案辅助化疗能够提高淋巴结阳性患者的生存期,且FOLFIRINOX组获益更佳。NorPACT-1(NCT02919787)[28]研究结论认为,新辅助FOLFIRINOX化疗后继续辅助化疗并未改善患者总生存期,但可提高术后病理淋巴结阳性患者的存活率。Alliance A021806(NCT04340141)也正在评估围术期化疗与辅助化疗的疗效对比,其最终结论尚未公布。可见,虽然目前对于术前新辅助化疗者术后行辅助化疗的最终获益仍在进一步研究中,但鉴于临床实践,仍建议此类患者行一定周期的辅助化疗。

2．方案的选择:新辅助化疗后手术,术后辅助化疗类似于“三明治”治疗模式。领域内有数项研究针对此问题进行探讨,并在术后辅助化疗采取同术前新辅助化疗相同的方案。2019年JSAP-05研究设计中,将可切除胰腺癌患者随机分为2组。1组为2周期吉西他滨联合替吉奥新辅助治疗后行手术,术后跟进4周期替吉奥辅助化疗(三明治模式);另1组为直接手术后进行4个周期的替吉奥辅助治疗,2组的中位总生存期分别为36.7、26.6个月(P=0.015)[29]。SWOG S1505研究[30]旨在评估可切除胰腺癌患者接受3周期mFOLFIRINOX或NG新辅助化疗,术后接受3周期相同辅助化疗治疗的安全性和有效性,主要研究终点为中位总生存期,结果表明FOLFIRINOX组和NG组中位总生存期分别为22.4、23.6个月,证明两种化疗方案的疗效相似。NEONAX研究[31]则选择白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨方案,对比围术期“三明治”治疗模式(术前2周期和术后4周期)和辅助化疗组(6周期)疗效,结果表明,两组均未达到预设的18个月DFS。次要研究终点为中位总生存期,分别为25.5、16.7个月,即新辅助及辅助化疗治疗的策略改善了可切除胰腺癌患者的生存期。该研究同时提出可切除胰腺癌新辅助化疗的最佳持续时间,但仍有待探讨。2020年,PREOPANC研究[32]纳入了可切除和临界可切除胰腺癌患者,对比了新辅助放化疗和直接手术后辅助化疗的获益,新辅助放化疗组包括接受3周期的吉西他滨联合放疗,术后再进行4周期的吉西他滨辅助治疗;直接手术组为术后吉西他滨辅助化疗6周期。结果表明,针对全人群分析,2组的主要研究终点中位总生存期差异无统计学意义,而长期随访后发现,新辅助放化疗组的5年总生存率为20.5%,显著高于直接手术组的6.5%(P=0.025)[33]。在预定义的亚组分析中,对于最终接受手术切除并开始术后辅助治疗的人群,其中位总生存期达到35.2个月,显著高于直接手术后行辅助化疗组的19.8个月(P=0.025)。针对可切除胰腺癌的亚组分析显示,两组患者的中位总生存期、DFS和R0切除率差异无统计学意义。

2021年,PREOPANC-2纳入荷兰19个中心共375例可切除或临界可切除胰腺癌患者,随机分为基于FOLFIRINOX的新辅助化疗和基于吉西他滨的新辅助放化疗两组。新辅助FOLFIRINOX组术前接受8周期化疗后直接手术,术后不进行辅助治疗;基于吉西他滨的新辅助放化疗组术前接受3周期的吉西他滨联合低分割放疗,术后行4周期吉西他滨辅助治疗,主要研究终点为总生存期,次要研究终点为手术切除率和严重不良事件发生率。中位随访41.7个月后,2023年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)公布了阴性结果,研究终点均未达到,未能证实基于吉西他滨的联合放化疗新辅助方案较FOLFIRINOX更优越。然而,结合前述,新辅助治疗的重点是在患者能够耐受的前提下,最大限度提高总生存期。对于体力状态良好的患者,前移至新辅助治疗阶段应用更强效的方案,如FOLFIRINOX,获得更佳临床获益的机会可能更大;从另一方面看,两种方案在疗效与安全性相似的情况下,吉西他滨联合放疗的疗程相对更短,对于部分患者也可作为选择之一。2023年新开展的PREOPANC-3(NCT04927780)研究[34]比较了可切除胰腺癌患者术前8周期mFOLFIRINOX术后4周期辅助化疗组与直接手术后行12周期mFOLFIRINOX辅助化疗组的疗效,其结果令人瞩目期待。PRODIGE01-PANACHE48[35]将可切除胰腺癌患者随机分配至新辅助FOLFIRNOX、FOLFOX组或直接手术组。新辅助化疗组中,先行4周期FOLFOX或mFOLFIRINOX新辅助化疗,术后接受为期4个月的辅助化疗(总持续时间为6个月);对照组为术后进行6个月的辅助化疗,1年总生存期的主要终点在组间差异无统计学意义,1年总生存率分别为84.1%、71.8%和80.8%,相应的中位无事件生存期分别为12.4、11.0和9.2个月。长期结局尚不清楚[36]。

然而,在临床实践中,部分患者术后并不获益于与术前相同方案的辅助治疗,此外,新辅助化疗持续的毒性累积等均影响后续辅助化疗方案的选择[37]。结合病理学评价的小样本回顾性研究表明,近35%的胰腺癌患者对新辅助化疗反应较差或无反应,提示应接受不同于新辅助化疗方案的术后辅助治疗。在确定理想的新辅助化疗方案的研究中,未来的试验应设计以新辅助化疗的病理治疗效果为指导之一,来确定最佳的术后辅助化疗方案。

四、小结与展望

综上所述,胰腺癌的治疗策略受到业内高度关注,围绕可切除或临界可切除胰腺癌新辅助及辅助治疗正开展广泛的临床研究,以期为围术期治疗提供高级别循证医学证据,形成更为清晰明确的指南共识。当前,胰腺癌围术期药物治疗仍主要基于化疗,且日趋规范。随着精准医学的发展,有望实现胰腺癌围术期治疗的精准化和个体化。对于早期可切除胰腺癌,术后联合新型免疫治疗有望提高生存率;对于有特定基因突变的亚群,术前新辅助化疗联合靶向药物,可能进一步提高总生存期和手术切除率。同时,需要与病理学家和分子检测专家共同合作,结合术后病理应答、ctDNA、CTC等重要工具,指导术后治疗方案的选择及持续周期,密切监测疾病复发风险,或建立综合模型,对术后复发风险进行分层,以采取不同的治疗和随访策略。整体而言,胰腺癌的综合诊治需要多学科共同参与,亟需加快基础医学和临床研究的转化,形成闭环,最终指导临床实践,获益于广大患者。

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