中医药治疗肾性水肿研究进展

郭璐萱,刘洋,付宝慧,郝娜,杨洪涛

1.天津中医药大学,天津 301617; 2.天津中医药大学第一附属医院,天津 300382; 3.国家中医针灸临床医学研究中心,天津 300382

肾性水肿是指各种原发或继发性肾脏病引起的水肿症状,主要包括急慢性肾小球肾炎、肾病综合征、慢性肾功能不全等。西医认为,其基本病理特征为水钠滞留,引起肾性水肿的因素主要是肾小球滤过率下降、血浆白蛋白过低、毛细血管通透性改变、机体有效血容量降低等,临床主要通过利尿,抗凝,补充血浆白蛋白,服用激素、细胞毒性药物甚至通过透析脱水等联合治疗。肾性水肿没有统一的国际临床指南,尽管水肿是肾脏病的主要症状,但指导临床医生合理用药的研究较少[1]。本文通过查阅近年来的文献,从病因病机、辨证方法、中药治疗、中医外治法等几个方面总结了近年来肾性水肿的临床诊治进展,旨在完善中医药治疗肾性水肿的框架,总结适用于肾性水肿的临床治法。

1 病因病机

中医认为,肾性水肿与水液代谢相关脏腑气化不利有关,其中以肾为关键,多因外邪或内伤劳倦所致,导致气、血、水三者代谢失调。本病的主要病机为本虚标实、虚实夹杂。在本病的认识上,不同医家各有侧重。张大宁教授认为,肾性水肿多属本虚标实,病位主要在肺、脾、肾,以肾虚血瘀、水湿内蕴为基本病机,以补肾活血为根本治疗大法[2]。吴康衡教授认为,肾性水肿与肺脾肾三脏有关,系本虚标实的虚实夹杂之证,以脾肾亏虚为病机关键,主张以扶正祛邪为基本治法[3]。黄文政教授认为,此病病位在肺、脾、肾、三焦,与感受风邪、水湿、寒邪、久病体虚等有关[4]。刘玉宁教授强调,肾脏的阴阳失调,瘀血及水是肾性水肿发生的重要病机[5]。远方教授认为,本病以脾肾虚损为本,风寒湿热为标[6]。彭培初教授认为,肾性水肿的病因病机以外邪袭肺为关键,指出脾不升清、肾阳不足、三焦壅滞、水道阻滞和风、气、水、血瘀等病理因素相关并相互为病,应重视肾性水肿从表及里、从上到下、从实及虚、从气到血的动态变化过程[7]。韩明向教授认为,本病尤以脾、肾虚损为甚,以湿、浊、瘀为标,并认为瘀血是贯穿疾病过程的重要病理因素[8]。牛朝阳主任认为,肾性水肿初起多为外邪犯肺、扰及肺肾,病久则致脾肾两虚、水湿泛滥,而肝失疏泄、三焦气化失常是肾性水肿迁延反复的主要因素[9]。

2 辨证方法

2.1 病因辨治

2.1.1 从风论治风邪是肾性水肿主要病因,《素问·风论》曰:“肾风之状,多汗恶风,面庞然浮肿”。由此得出风邪袭肾为肾风,肾风主要表现为水肿。《伤寒杂病论》曰:“风病……脉沉而弦,此风邪乘肾也。”风为百病之长,常挟寒湿等邪气作用于诸脏,致脏腑水液代谢失调,湿浊停聚导致肾性水肿[10]。刘完素的《素问玄机原病式》指出:“湿过极,则反兼风化之。”杨洪涛教授认为,肾风多为本虚标实之证,治疗多从风、湿论治,肾为“先天之本”,内寄元阴元阳,劳累过度、他脏病久及肾或先天禀赋不足等均导致肾精、气、阴阳亏损。标实即外感风湿之邪或饮食不节,情志不畅等日久生痰湿,侵袭人体,客于筋脉,阻滞气机,瘀阻肾络[11]。支勇等以风药具有祛风、行气、活血、通络、引经等功用特性,探究了风药治疗肾性水肿的重要作用及相关机理[12]。孙万森等[13]以越婢汤加减治疗肾络空虚、风热伤阴型肾性水肿患者,疗效显著,且随访1年无复发。张柏林教授善用越婢汤治疗以“水肿、恶风、脉浮”为特征的风水挟热型肾性水肿,常合麻黄连翘赤小豆汤加减以发汗行水,兼清郁热,使肿胀渐消[14]。

2.1.2 从瘀论治肾性水肿中瘀血也较为常见,张仲景在《金匮要略·水气病》中指出:“血不利则为水,名曰血分。”唐荣川的《血证论》中也指出“水结亦病血”,说明水结与瘀血可相互为病,两者互为因果。现代研究表明,慢性肾脏病加重期低蛋白血症、血小板、血浆纤维蛋白原的升高均可导致血液高凝状态,这提示以上表现均与瘀血相关。因此,瘀血是贯穿肾病水肿过程的重要病理因素[15]。远方教授[6]基于临床上肾性水肿患者常伴有瘀血阻滞的症状体征提出,肾性水肿的病机主要是瘀血内阻,常将此辨证为痰凝血瘀型,常用萆薢分清饮合桃红四物汤加减;湿热血瘀型以胃苓汤加减治疗;气滞血瘀型可用四逆散加减治疗;阳虚寒凝血瘀型分为脾阳虚型和肾阳虚型,其中脾阳虚型以实脾饮合桃红四物汤治疗,肾阳虚可用真武汤合桃红四物汤加减;阴虚血瘀型以杞菊地黄丸加活血化瘀利水药治疗。国医大师张学文认为,血瘀贯穿于顽固性水肿的发展过程,瘀血既是病理产物,也是致病因素,气、血、水间相互依附,终致肾性水肿虚实夹杂,缠绵难愈,主张以活血祛瘀利水法治疗肾性水肿,善用水蛭、地龙等虫类药活血通络,活用丹参以祛瘀生新[16]。

2.1.3 从痰瘀论治吴康衡教授认为,肾性水肿从发病早期到晚期都存在痰瘀互结这一病理因素,在治疗上主张以祛邪为主,使痰瘀得除,邪去正安,基于此理论自拟肾5号方,在此基础方上,结合临床实际情况分为气滞痰瘀型、气虚痰瘀型、阳虚痰瘀型、阴虚痰瘀四型论治[3]。洪钦国教授指出,肾性水肿是一个气乱水停的过程,根据辛味药通阳化气行水,温可强壮元阳的理论,应用辛通温润法治疗,使得肾水得以温煦气化,全身得以濡润,常用方剂有温脾汤,真武汤等[17]。杨洪涛教授指出,肾性水肿肾阳虚衰型患者,多因虚致实,导致水液停聚体内而成痰饮,治疗上多采用温运、温化类药以温阳行水[18]。

2.1.4 从气血水论治李传平教授将肾性水肿在气分、水分、血分视为轻、中、重三种不同程度,认为水肿病机可由此顺序发展变化,同时水分及血分病形成,又可加重气分病[19]。正如《景岳全书》言:“凡治肿者,必先治水,治水者,必先治气。若气不能化,则水必不利”。张法荣教授认为,“治水先治气”,通过半夏泻心汤调节周身气机治疗肾性水肿,辅以发汗、通瘀、利尿等治法,对于难治性和慢性水肿疗效甚佳[20]。彭培初教授十分注重水肿气分、水分、血分的相关为病,认为肾性水肿是一个外邪致病、气乱血水,互相影响,恶性循环的过程,在治疗上,气分宜发表,常用麻黄、羌活、独活、姜皮、桑白皮;水分宜淡渗,常用茯苓、苍术、大腹皮、车前草、白茅根;血分宜通络,常用赤芍、川芎、当归、三棱、莪术;临证用药常用桂枝以通行气血水分[7]。

2.2 脏腑辨治

2.2.1 从肺脾肾论治闫晓萍教授治疗肾性水肿时首辨标本虚实,再分脏腑,按照病机将本证分为脾虚湿困证、肺脾气虚证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证[21]。彭培初教授重视肾性水肿发展过程中涉及的脏腑与八纲变化顺序,将病机总结为先肺再脾后肾,先表后里,先实后虚,最终虚实夹杂。陈洪宇教授认为,肾性水肿多与脏腑失司有关,尤以肺脾肾三脏为最[7]。急性期多以外邪犯肺为主,肺失宣肃,水道不通,泛溢肌肤,发为水肿;慢性期多以正虚为主,常有脾肾阳虚水停[5]。胡馨予等[22]通过对中医药治疗肾性水肿规律探究发现,肾性水肿的病机多为脾肺肾亏虚,治疗多采用补肾健脾兼用利水渗湿药、滋阴药治疗。

2.2.2 从肺肾论治《素问·水热穴论》载:“其本在肾,其末在肺,皆积水也。”临证治疗时宜宣肺利水,即提壶揭盖,肺肾同治,以求水道通调之意。王淑玲[23]研究结果显示,肺脏受损之后会影响肾脏生殖内分泌系统,提示肺肾两脏在病理上相互影响,肺的功能失调是肾性水肿的重要病机。周静威教授指出,不同肾病的病理类型不同,其水肿特征亦不同。微小病变肾病具有中医“风”的特性,一般起病较急,水肿程度较重,经过治疗后又可迅速消肿,治疗多采用提壶揭盖的思路,以宣肺利水。陈翠兰主任认为,肺的功能失调是肾性水肿的重要病机,在临床上主张辨证论治,分别从宣肺气,利水湿;降肺气,泻湿浊;温肺寒,行水气;清肺热,化痰湿来论治肾性水肿,疗效颇佳,同时指出,肾性水肿治疗上不可拘泥于肺,注重五脏之辨[24]。何泽云教授基于肺肾经脉相连,肺肾在水液代谢上功能相关的理论,提出治水首当治肺的理念,在肾脏功能失调引起水肿时,主张采用杏仁、桔梗等宣肺之药宣肺降气,使水从小便而下,收获颇佳[25]。赵玉庸教授从肺论治肾性水肿,提出风水相搏证治疗宜宣肺利水,亦需清热解毒;水饮上犯治宜泻肺逐水,更应三焦并调;邪热犯肺法当解表透达,尚要化痰清里[26]。

2.2.3 从脾肾论治培土制水法又称敦土利水法、实脾制水法,是指通过温运脾阳,健脾利水以治疗肾有病变而水湿停聚病症的大法[27]。《景岳全书 ·水肿论治》曰:“凡水肿等证,乃肺脾肾相干之病,盖水为至阴……水惟畏土,故其治在脾。”强调了水肿的治疗应重在治脾。有研究对培土制水法作用的物质基础进行进一步阐明,指出培土制水法主要从脾肾相关的“免疫调控-内分泌稳态-水液代谢轴”等途径对肾性水肿的发病进行整体调控[28]。聂莉芳教授认为,肾病综合征患者水肿的同时,脾胃症状突出,提出脾胃失调是肾病型水肿病机的关键的观点,常用的方剂主要有香砂六君子汤、参苓白术散以及黄连温胆汤[29]。王玉林教授认为,肾性水肿的病理基础是“气机出入失调,水精运化失常”,治疗上应注重调理肺脾肾气机,运化水液精微,提出“益气温阳,运脾调精”的治疗大法,善用升降汤、四君子汤合肾气丸加减治疗[30]。乔成林教授针对脾肾阳虚型肾性水肿患者以“温阳兼祛邪,善后重温补”为治则,用真武汤加味随证施治[31]。马鸿斌主任提出,肾性水肿中脾肾亏虚的病机尤为关键,应以补脾益气、健肾温阳、利水渗湿为基本治法,创立了芪苓健脾汤,随证治之,疗效显著[32]。周富明治疗以脾肾阳虚为主,水肿症状明显的,患者常以行气利水、温阳健脾为主,多以济生肾气丸为基本方进行治疗[33]。

2.2.4 从肝肾论治肝主疏泄,具有调节气机、促进津液输布代谢的功能。在治疗肾性水肿时,陈洪宇教授认为,还应注意肝脏的疏利调治,使得气血运行、脾健肿消,不利水而自利矣[5]。远方教授指出,若肾性水肿反复发作,患者表现为情志抑郁、善太息、胁肋不适等肝气郁滞证时,常采用柴胡疏肝散或逍遥散以疏肝理气;若见肝阳上亢证时,常用天麻钩藤饮加龙胆草、夏枯草、栀子等治以清泻肝胆实火[34]。

2.3 六经辨证《黄帝内经》认为:“少阴属肾,肾上连肺”,故治疗少阴病宜肺肾同治;太阴在脾,太阴治脾,所以阴证水肿通常肺脾肾同治。胡希恕教授认为,肾性水肿的六经辨证分型核心来自八纲,主要分为病位 (表、里、半表半里) 和病性 (寒热、虚实、阴阳) 的辨别,其中尤以辨病性 (阴证或阳证)为关键,胡希恕教授指出,肾病水肿阴证居多,以少阴太阴合病为主,所以治疗肾性水肿阴证方选麻黄附子汤合肾着汤加减[35]。马鸿斌教授强调太阳与少阴的关系,认为风寒之邪由太阳直中少阴,影响肺的宣降、脾的运化、肾的温煦气化功能,从而引起水肿。马鸿斌教授以小青龙汤加减的“高山流水”方治疗肾性水肿疗效颇佳。五苓散出自张仲景的《伤寒论》,主治太阳膀胱蓄水证,还可通调三焦水道[36]。王申夏等认为,凡水肿合并小便不利者皆可加减五苓散运用[37]。张喜奎教授运用六经之法论治肾性水肿,按照邪气侵袭的深浅分为风邪困表、湿阻膀胱、三焦不利、太阴脾虚、命门火衰等证,临床效果显著[38]。

2.4 三焦论治三焦具有通行诸气、运行水液的功能,正如《诸病源候论》云:“三焦不泻,经脉闭塞,故水液溢于皮肤,而令肿也。”在治疗肾病方面,黄文政教授非常重视三焦的疏通,并将三焦网络调节机能称为三焦的疏导调节作用,自拟肾炎3号方、肾疏宁等疏利三焦,利湿消肿,此均体现疏利少阳三焦的思想[4]。远方教授根据肾性水肿病机将肺脾肾分为上中下三焦,提出风寒之邪常侵袭上焦肺卫,治疗上应注重宣肃肺气,开上源以利下源的治法,针对上焦变证即肾性水肿可能出现水饮犯肺凌心,采用温阳化气法治本,泻肺利水治其标之法。肾性水肿中期,病位在中焦时,水湿之邪常侵袭中焦,并分为脾气虚证、脾阳虚证、寒热错杂证、阳明腑实证、湿热弥漫三焦证。病位在下焦时,针对下焦如权,非重不沉的生理特点,多采用沉降之品或补或泻,将下焦病证分为肾阳虚、阴虚水热互结和膀胱气化不利等[34]。于俊生教授从胆与三焦的功能来解释少阳在肾性水肿中的重要作用,认为二者功能失常是导致肾性水肿的重要病机[39]。

3 中医治疗

3.1 专药治疗黄芪,《本草纲目》指出,黄芪可治“风肿自汗”,现代研究表明,其主要成分黄芪总皂苷具有抗感染、减轻贫血[40]、利尿降压、抑制血小板聚集、改善微循环等作用[41]。

苍术,功善利水渗湿泄浊,现代药理学证实,苍术的乙醇提取物可通过增加毛细血管通透性减轻肿胀,具有改善水肿的作用[42]。

泽兰,《神农本草经》指出,泽兰可治“身面四肢浮肿”,历代医家亦指出,泽兰善走血分而化瘀止痛[43]。现代药理研究发现,泽兰具有抑制血小板聚集改善微循环以及利尿等作用[44],通过动物实验亦发现,泽兰的水提取物可以通过抑制蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)α、PKCβⅠ减轻尿病肾病大鼠早期蛋白尿,进而减轻肾损害[45]。

白术,《本草备要》《名医别录》分别指出,白术能“消痰水肿满”、“逐皮间风水结肿”,现代研究证实,白术可通过增强胃肠蠕动达到助通便的作用[46]。其有效成分内酯I和内酯Ⅲ可显著改变炎性巨噬细胞因子的表达,调节人体外周血活化淋巴细胞增殖,发挥抗感染和调节人体免疫的作用[47-48]。

茯苓,《神农本草经》 中指出茯苓有“利小便”之力,10～20 g的茯苓具有行气利尿,安神定悸的作用[49],大于20 g的剂量可达到和胃止呕利水消肿的功效[50]。益母草,功善利血中之水,有学者发现,益母草提取物水苏碱可增加Na+的排出量,减少K+的排出量,同样具有良好的利尿活性。

麻黄,李苗等[51]研究指出,麻黄水煎液和生物碱组分可能通过调节肾脏水孔蛋白(aquaporin,AQP)的表达起到利水的作用,并且两种成分能够显著降低AQP 1和AQP2的表达,减少24 h蛋白尿。李琳等[52]基于麻黄利水消肿的作用探讨麻黄对肾性水肿病症结合模型的影响,证实了麻黄的利水消肿作用。

桑白皮,周宁等[53]采用代谢组学方法研究桑白皮提取物对肾性水肿大鼠代谢作用,研究发现,肾源性水肿的发病机制与体内氨基酸分解代谢加快相关,桑白皮提取物可抑制色氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸的代谢,达到修复大鼠肾脏损伤,改善水肿的作用。

此外,角药的运用是中医辨证论治的一大特色[54],如黄芪-防己-白术,茯苓-猪苓-泽泻,桂枝-黄芪-白芍,麻黄-干姜-细辛,人参-柴胡-茯苓,柴胡-黄芩-桂枝,茯苓-附子-白术,附子-瓜蒌-瞿麦,防己-黄芪-桂枝,桂枝-麻黄-附子,麻黄-干姜-细辛等联合使用可增强临床疗效。

3.2 中医复方治疗现代医学认为,发汗法可能通过调节白细胞介素(interleukin,IL)-21、AQP和瞬时受体电位离子通道(cononical transeint receptor proteintial channel,TRPC)的表达来治疗肾性水肿[55-56]。肾小球足细胞主要表达TRPC5和TRPC6,而对其抑制可能是治疗肾性水肿的潜在靶点[57]。刘嘉琪等[58]研究防己茯苓配伍对阴虚和阳虚肾性水肿大鼠的作用,证实中剂量的防己加茯苓治疗肾性水肿大鼠的效果最佳,且能够显著升高环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)等的水平,降低血肌酐(serum creatinine,Scr)、尿蛋白等的水平。陆海霞[59]和聂静涛[60]分别将40例和80例原发性肾病综合征患者分为对照组 (基础治疗) 和干预组 (防己黄芪汤联合基础治疗),结果显示,干预组在提高有效率、改善生化指标和缓解水肿等方面较为显著。杨雪军等[61]研究发现,麻黄连翘赤小豆汤和伪麻黄碱可通过降低免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig) A 肾病大鼠血清IL-21水平,调节IL-21免疫应答,显著降低大鼠的蛋白尿、Scr等的水平,进而达到改善全身水肿的疗效。韩世盛等[62]采用越婢汤干预足细胞损伤大鼠模型后发现,越婢汤能降低蛋白尿及减轻水肿症状,提示越婢汤可能通过调节TRPC5和TRPC6的表达进而减轻水肿症状。汪丽[63]将阳虚血瘀型慢性肾性水肿患者分为对照组 (西医治疗) 和干预组(真武汤合当归芍药散联合西医治疗),结果显示,治疗后两组的血清白蛋白、24h-尿蛋白和水肿积分较治疗前均有改善,且干预组优于对照组。吴俊松等[64]运用网络药理学分析实脾散治疗肾源性水肿的机制发现,其治疗作用主要通过促分裂原活化的蛋白激酶(mitogenactivented protein kinase,MAPK)等信号通路发挥抗氧化、抗感染、改善血液循环和利尿等作用,从而达到治疗肾性水肿的作用。

3.3 中医外治法彭鹿等[65]研究发现,无机盐芒硝为高渗状态,外敷时能大量摄取皮肤内渗出,且芒硝能改善微循环,提高单核细胞吞噬能力、加快炎症的吸收和消散,基于此评估了芒硝外敷对于肾性水肿患者的消肿疗效,结果显示,与对照组相比,试验组体重变化和腿围变化差异有统计学意义。田丹枫等[66]评价外敷改良的芒硝药袋治疗肾性疾病下肢水肿的疗效和应用价值,干预组和对照组均给予常规治疗,通过对比干预组(外敷改良芒硝药袋)和对照组(口服托拉塞米片)的治疗效果得出,在改善水肿、缩小小腿周径方面,干预组优于对照组,外敷改良芒硝药袋同时也降低了不良反应的发生。黄璟等[67]评估甘遂末敷脐治疗重度肾性水肿的临床效果,对照组采用常规西药治疗,干预组在对照组的基础上联合甘遂末治疗,结果表明,干预组在利尿,降低血尿素氮、体重,缩小小腿围与腹围等方面较对照组更为显著。陈熳妮等[68]采用中药沐足法治疗小儿肾性水肿并证明其具有缓解作用。刘青青等[69]研究观察温针配合西药治疗脾肾阳虚型肾性水肿的治疗效果,治疗两个月以后,干预组血清白蛋白水平升高、24h-尿蛋白、血尿素氮等改善情况均优于对照组。

4 结语

综上所述,肾性水肿是肾病科常见的临床症状,归属于中医学“肾风”“肾水”“水气病”等范畴。肾性水肿病位在肺、脾、肾、三焦、膀胱,关键在肾。肾性水肿病情顽固,病势缠绵,临床上患者多表现为虚实夹杂,寒热错杂,后期常累及各脏,治疗多从调理脏腑功能,平衡阴阳入手,治疗上应注重辨证施治,因人而异,多法联用,综合调治。众多医家对本病的认识治疗各不相同,并积累了大量治疗经验,结果表明,辨证论治能提高临床治疗有效率。从传统医学和现代药理学的角度来说,真武汤、五苓散、实脾饮等专方均有效促进肾性水肿消退之功效;针灸、敷贴等外治法也可辅助治疗,提高疗效。中医药治疗肾性水肿疗效确切,不良反应小,目前存在的问题是,以往的中医药临床试验仍缺乏对诊断、治疗方法和症状的深入研究,缺乏统一的证据分类标准和结果指标。临床研究主要侧重于临床病例和实践经验总结,治疗周期相对较短,缺乏高质量的临床试验和大规模、多中心、长时间的专业统计分析。今后,应加强对中医诊断标准的研究,扩大样本量,完善和规范证候分型体系,并进一步研究中药复方、单味中药、中药单体的疗效和安全性。在临床实践中,可以将中医的辨证和西医的分期相结合,将宏观与微观辨证相结合,更客观地了解肾性水肿的发展,更有目的地遣方用药;在确定中草药的有效性和安全性时,应当充分利用现代科学技术来阐明其化学成分,改变其结构或开发新的制剂来改善其药代动力学特性,从而提供新的治疗方法。