中医药治疗慢性前列腺炎的免疫机制研究进展*

徐 栋 付远杰 尹国安 申毅锋

成都中医药大学附属医院泌尿外科/男科,成都 610075

慢性前列腺炎(chronic prostatitis,CP)是一种以排尿异常(尿频、尿急、尿痛、排尿不适、尿道灼热感、排尿淋漓不尽、尿道滴白),疼痛(腰骶部、肛周、腹股沟、耻骨、睾丸、精索处疼痛不适),神经精神症状(头晕、头痛、失眠、多梦、焦虑、抑郁)或伴有性欲减退、早泄、勃起功能障碍等为临床表现的男性泌尿生殖系统疾病,具有发病隐匿、病程缓慢、容易复发的特点[1]。本病发生的病因尚不清楚,但目前研究表明与机体自身免疫功能异常有关。在外界各种因素的刺激下,前列腺有关抗原会被暴露在机体内,从而激活机体的免疫反应,导致机体内部相关细胞因子的含量发生改变,使得组织细胞受损。相关研究表明,中医药在控制细胞因子以及修复相关损伤方面有着良好的作用。基于此,本文从CP的中医药治疗及其免疫机制方面进行文献综述,旨在为临床治疗该病提供参考。

1 概述

依据前列腺分泌物(expressed prostatic secretious,EPS)中是否产生了细菌,CP可分为慢性细菌性前列腺炎(II型,chronic bacterial prostatiti,CBP)和慢性前列腺炎/慢性骨盆痛综合症(III型,chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome,CP/CPPS)。炎性(IIIA型)和非炎性(IIIB型)则是以CP/CPPS患者的EPS中是否存在炎症标志物而被区分。因年龄、地区、职业等因素,CP在中国男性人口的患病率为6.0%～32.9%,常发生于30～39及60～69岁的男性[2]。其中CBP通常被认为是病原体感染所致,其中绝大多数为革兰阴性菌,包括大肠杆菌、棒状杆菌、克雷伯球菌等[3]。而CP/CPPS致病机理目前并不清楚,但是近年来的研究表明排尿功能异常、免疫反应异常、性激素水平和神经内分泌因素在CP/CPPS的发生和发展中起到了关键的作用[4-7]。

目前对于CP/CPPS的病因,主要有2种观点:一种是由未发现的微生物或者因为技术原因无法检测到的细菌所导致,另一种是与免疫学有关。Rudick CN等[8]通过相关的动物实验得出结论,感染是CP/CPPS的启动刺激,遗传易感性可能是另一个因素。同样,Murphy SF等[9]人报道,革兰氏阳性菌在CP/CPPS男性的EPS菌群中占最大比例,且能诱导NOD/SCID小鼠出现类似前列腺炎的症状,而C57 BL/6则没有相关症状。而Magistro G等人[10]有证据表明细菌促进了CP/CPPS的免疫反应。因此,考虑是由感染引起相关的免疫反应,导致前列腺炎的发生,或者是出现相关的前列腺炎症状。

2 中医病因病机

祖国医学无慢性前列腺炎这一病名,但本病的一些临床症状在古籍文献中早有记载,如《素问·痿论》曰:“思想无穷,所愿不得,意淫于外,入房太甚,宗筋驰纵,发为筋痿,及为白淫。”白淫即乳白色分泌物。王冰注曰:“白物淫衍,如精之状,因溲而下。”可见白淫非精,且在排尿终末时滴出。根据本病临床表现,可归于祖国医学“精浊”“白浊”“白淫”等范畴进行论治。

随着现代社会的发展,男性过食肥甘厚味之品已成常态,从而导致湿热内生;或者因为情志不畅,导致肝气瘀滞,气滞血瘀,瘀浊不散,发为精浊。王琦教授[11]认为本病的主要病机为湿热阻滞,湿热阻滞下焦,不通则痛,从而导致会阴部、尿道或者性交后疼痛症状。李兰群[12]等对本病中医证型进行了临床调查,研究发现本病主要中医证型分别为湿热下注证、气滞血瘀证、肝气郁结证、肾阳虚损证、中气不足证、阴虚火旺证等。最近的指南[13]则将本病的主要证型分为湿热下注证、气滞血瘀证、肝气郁结证、肾阳不足证、肾阴亏虚证、湿热瘀滞证6个证型。可见目前认为CP的病因还是以湿热为主,故采用具有清热利湿作用的中药或许疗效更加显著。

3 中医药治疗及其免疫机制

3.1 中药复方

欧阳静雯等[14]对CP患者予以具有清热利湿、活血化瘀止痛作用的消癥煎6周后,发现治疗组患者前列腺液中白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、IL-6和IL-8、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎性细胞因子含量与对照组相比明显下降。曹振虎等[15]对CP患者予以具有清利湿热、活血化瘀作用的前列倍喜胶囊4周后,发现试验组患者前列腺液中IL-8、TNF-α表达水平明显低于对照组。阳绍华等[16]对CP患者予以具有清热利湿、活血化瘀的补肾利湿化瘀汤2个月后,检测到试验组患者前列腺液中γ-干扰素(Interferon-γ,IFN-γ)、TNF-α表达水平明显下降。

陆尚等[17]通过对CP大鼠模型灌胃具有抗炎、抗氧化和镇痛作用的宁泌泰胶囊12 d后,通过ELISA法检测其前列腺组织中TNF-α、IL-1β、IL-6表达水平,发现实验组大鼠前列腺组织中TNF-α、IL-1β、IL-6表达水平明显下降,推测其机制可能是通过降低炎性细胞因子水平和抑制前列腺神经胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)表达以及JNK/p38 MAPK信号通路的活化,进而减轻CP模型小鼠疼痛。严张仁等[18]通过对大鼠灌胃具有清热解毒、活血化瘀的解毒活血汤30 d后,检测到实验组大鼠前列腺组织中INF-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6等细胞因子水平明显下降,从而降低相关炎症细胞的表达,达到抗炎镇痛的作用。

以上研究表明,中药复方能够通过免疫调节,改变相关细胞因子含量或调控相关信号通路来影响炎性细胞因子的释放,从而改善CP相关症状。

3.2 中药有效成分

白芍总苷作为中药白芍的主要提取物,具有养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳功效。王洪志等[19]观察到对慢性非细菌性前列腺炎(chronic abacterial prostatitis,CAP)大鼠予以白芍总苷灌胃后,大鼠前列腺组织中TNF-α、IFN-γ、IL-10蛋白表达明显降低。洪嘉琪等[20]通过实验证明,芍药苷缓解炎性疼痛的治疗机制可能是通过免疫调节激活Akt-NF-κB信号通路从而抑制脊髓小胶质细胞的激活和TNF-α等炎症因子的释放来起到抗炎止痛的作用。

雷公藤多甙作为中药雷公藤的主要提取物,具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛的作用。王高能[21]对CP患者予以雷公藤多甙片口服1个月,通过检测其前列腺液发现IFN-γ、IL-10等蛋白含量显著降低。蒙振发等[22]推测雷公藤多甙可能是通过上调miR-146a的表达水平来抑制TLR4/NF-κB信号通路,从而降低相关炎症因子的释放来达到抗炎的作用。

姜科植物的主要提取物姜黄素具有活血、通瘀止痛的作用;连翘的主要提取物槲皮素具有清热解毒、消肿散结、疏散风热的作用;两者合用可以增强清热解毒、活血化瘀止痛的功效。赵钦欣等[23]通过对大鼠灌胃姜黄素、槲皮素4周后,通过检测发现大鼠前列腺组织中IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP1)、巨噬细胞炎性蛋白-1α(macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α)等炎性因子的表达水平明显下降,且在姜黄素和槲皮素联用的情况下更加明显,推测其机制可能是通过免疫反应抑制相关信号通路NF-κB、MAPKs和增强抗氧化通路Nrf2之间的联系来实现抗炎作用。刘嘉等[24]也通过文献研究也得出姜黄素和槲皮素通过抑制MAPK信号通路,降低IL-1β、IL-2、IL-6、IL-17A、MCP1、TNF-α等炎症因子的表达,来减轻炎症反应。

泽兰具有活血、祛瘀、消痈的作用。花永娇等[25]通过对大鼠予以泽兰提取物灌胃2周后,检测到大鼠前列腺组织中环氧化酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)含量明显降低,TGF-β1及IL-1β蛋白表达水平显著下降,推测其机制可能是通过免疫反应抑制炎性小体NLRP3相关通路的激活来达到减轻炎症的作用。

杜仲的主要提取物京尼平苷具有补肝肾、强筋骨的作用。晋玉章等[26]通过在大鼠前列腺背部注射消痔灵来建立CP模型,予以京尼平苷灌胃28 d后,采用ELISA法检测到大鼠前列腺组织中一系列炎症细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、COX-2等含量明显下降,推测其机制可能通过调节免疫反应缓解前列腺的炎症,达到抗炎止痛的作用。而张丹丹[27]通过实验证明,京尼平苷可能是通过EGFR/PI3K/AKT通路调节相关细胞因子发挥抗炎作用。

以上研究表明,某些中药的主要成分,可通过调节免疫反应来调控相关酶、炎症细胞因子、抗炎细胞因子的表达来抗炎镇痛,从而实现缓解CP症状的作用。

4 总结与展望

湿热与血瘀是CP的2个最基本的病理因素,湿热下注为临床上CP出现最多的中医证型,目前中医治疗CP通常以活血化瘀、清热利湿的中药为主[28]。TNF-α作为活化的巨噬细胞产生的炎性细胞因子,IFN-γ能诱导巨噬细胞、T细胞表达增强免疫应答,IL-1β能提高COX-2等氧化酶浓度促进炎症反应,IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IL-17A等能增强炎症浸润。通过文献研究发现,许多具有清热利湿作用的中药单体和中药复方,均可通过调节相关信号通路、作用靶点或者是细胞因子的表达来减轻炎症反应,从而起到抗炎镇痛、缓解临床症状的作用,体现了中医药对CP多方面、多路径、多靶点的重要调节作用。

鉴于免疫反应在CP起始和进展中起着至关重要的作用,通过免疫机制治疗CP的策略是有前途的。然而,因为目前研究水平的限制,CP的病因至今还未明确,一些相关细胞因子的作用机制也尚未完全阐明。大量研究表明,众多清热利湿、活血化瘀中药在CP的临床治疗上均有显著疗效,中药对多条信号通路均有较为明显的作用,其中大部分为与炎症发生与控制相关的信号通路与相关靶点。相信随着中医药现代化的深入,中医诊断和治疗也将随着现代科技进行更深层次、更全方位地发展。