复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝硬化代偿期临床研究

相维婷，余松，曾瑞琦

湖州市第一人民医院感染科，浙江 湖州 313000

慢性病毒性肝炎是导致肝脏疾病的重要病因之一，其中慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的临床常见疾病，也被认为是诱发肝硬化的主要因素[1]。临床将肝硬化分为代偿期（隐匿期）和失代偿期，前者一般临床症状和体征均不明显，可伴不同程度的肝功能异常。我国肝硬化代偿期患者的5 年生存率在14% 左右，其中每年约有3%～5% 发展至失代偿期[2-3]。进展至失代偿期的肝硬化患者的生存率显著下降，会出现明显黄疸、腹水、消化道出血以及肝性脑病等临床症状，同时各种并发症的发生风险明显上升，需要积极治疗，否则将危及生命[4]。目前临床上对慢性乙型肝炎肝硬化的治愈率比较低，大部分通过核苷类似物等抗病毒药物抑制病毒复制，从而减轻对肝细胞的损伤，延缓肝脏失代偿期[5]。恩替卡韦作为新一代HBV 药物，能够抑制病毒DNA 复制，但其在对抗肝脏纤维化方面的疗效并不确切[6]。本研究观察鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝硬化代偿期的临床疗效，报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准符合2015 年版《慢性乙型肝炎防治指南（2022 年版）》[7]中慢性乙型肝炎肝硬化的相关诊断标准。符合下列①、②或①、③即可确诊。①目前乙型肝炎病毒乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，或HBsAg 阴性、乙肝核心抗体（抗-HBc）阳性且有明确的HBV 感染史（既往HBsAg 阳性＞6 个月），并排除其他病因者。②肝脏活组织检查病理学符合肝硬化表现者。③符合以下5 项中的2 项及以上，并排除非肝硬化性门静脉高压者：影像学检查显示肝硬化和（或）门静脉高压征象；内镜检查显示食管胃静脉曲张；肝硬度值（LSM）符合肝硬化［转氨酶（ALT）＜1×正常值年限（ULN）时，LSM≥12.0 kPa；1×ULN＜ALT＜5×ULN 时，LSM≥17.0 kPa］；血液生物化学检查显示白蛋白水平降低（＜35 g/L）和（或）凝血酶原时间（PT）延长（较对照延长＞3 s）；血常规检查显示血小板计数＜100×109/L 等。

1.2 辨证标准参考《中医内科学》[8]中瘀血阻络证的辨证标准。症见：胁肋隐痛或胁下痞块，面色晦暗，脘腹胀满，纳差便溏，神疲乏力，口干且苦，赤缕红丝等。

1.3 纳入标准符合诊断及辨证标准；年龄30～75 岁；既往3 个月内未接受过相关治疗；患者或家属签署知情同意书。

1.4 排除标准合并甲、丙等其他类型病毒性肝炎；合并酒精性肝炎或药物性肝损伤；伴有原发性肝癌、自身免疫性肝病、其他恶性肿瘤；肝硬化失代偿期或肝性脑病；合并严重食管胃底静脉曲张或腹水；合并严重心肾功能不全、脑血管疾病、血液系统疾病；对本试验使用的药品存在禁忌；妊娠、哺乳期以及准备妊娠妇女。

1.5 一般资料收集2021 年2 月—2022 年2 月湖州市第一人民医院感染科收治的70 例慢性乙型肝炎肝硬化患者，按照自愿原则分为恩替卡韦组和鳖甲软肝组各35 例。恩替卡韦组男20 例，女15 例；年龄31～65 岁，平均（48.54±8.85）岁；病程1～9 年，平均（4.83±2.63）年；Child-pugh 分级：B 级28 例，C级7 例。鳖甲软肝组男21 例，女14 例；年龄34～65 岁，平均（49.13±9.35）岁；病程1～10 年，平均（5.16±3.28）年；Child-pugh 分级：B 级26 例，C级9 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经湖州市第一人民医院伦理委员会审核批准。

2 治疗方法

2.1 恩替卡韦组给予恩替卡韦片（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20100019，规格：0.5 mg/片）口服，每次0.5 mg，每天1 次，连续治疗半年。

2.2 鳖甲软肝组在恩替卡韦组基础上给予复方鳖甲软肝片（内蒙古福瑞医疗科技股份有限公司，国药准字Z19991011，规格：0.5 g/片）口服，每次2 g，每天3 次，连续治疗半年。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①临床疗效。治疗半年后评价。②肝功能指标。治疗前后收集2 组清晨空腹静脉血5 mL，离心后取上清，通过生化分析仪检测血清中总胆红素（TBil）、丙氨酸转移酶（ALT）及天门冬氨酸转移酶（AST）水平。③肝纤维化指标。治疗前后取静脉血后分离血清，方法同上，通过化学发光分析仪检测2 组患者的透明质酸（HA）、层粘蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）以及Ⅲ型前胶原（PcⅢ）水平。④肝脏弹性硬度值。治疗前后通过超声检验2 组肝脏弹性，根据Fibroscan 产生的震动波传递相关数据，计算肝脏弹性。合格标准为合格率在60% 以上，肝硬度低于30%[6]。⑤不良反应。记录治疗过程中2 组恶心、头疼以及胃肠道不适等不良反应发生情况。

3.2 统计学方法应用SPSS20.0 统计学软件处理数据。计量资料符合正态分布以均数±标准差（±s）表示，2 组间比较采用成组t检验，同组治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准显效：患者临床症状和体征全部消失，肝功能明显改善；有效：患者临床症状和体征明显减轻，肝功能较前有所缓解；无效：患者临床症状、体征及肝功能未见缓解或加重。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。鳖甲软肝组治疗总有效率91.43%，高于恩替卡韦组85.71%，但2 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2 组临床疗效比较例（%）

4.3 2 组治疗前后AST、ALT、TBil 水平比较见表2。治疗前，2 组AST、ALT、TBil 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组AST、ALT、TBil 水平均下降（P＜0.05），且鳖甲软肝组低于恩替卡韦组（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后AST、ALT、TBil 水平比较（±s）

表2 2 组治疗前后AST、ALT、TBil 水平比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

组 别恩替卡韦组鳖甲软肝组t 值P 值例数35 35 AST（U/L）治疗前189.68±13.82 190.71±11.53-0.338 0.736治疗后30.51±4.99①25.45±5.15①4.166＜0.001治疗后67.68±8.23①59.88±8.61①3.873＜0.001 ALT（U/L）治疗前186.65±16.83 184.28±15.55 0.612 0.543治疗后63.11±7.48①56.60±8.42①3.420 0.001 TBil（μmol/L）治疗前55.05±8.48 55.57±5.01-0.309 0.759

4.4 2 组治疗前后HA、LN、PcⅢ、Ⅳ-C 水平比较见表3。治疗前，2 组HA、LN、PcⅢ、Ⅳ-C 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组HA、LN、PcⅢ水平均下降（P＜0.05），且鳖甲软肝组低于恩替卡韦组（P＜0.05），2 组Ⅳ-C 水平均升高（P＜0.05），且鳖甲软肝组高于恩替卡韦组（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后HA、LN、PcⅢ、Ⅳ-C 水平比较（±s）ng/mL

表3 2 组治疗前后HA、LN、PcⅢ、Ⅳ-C 水平比较（±s）ng/mL

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

组 别例数治疗后119.60±12.82①149.25±11.61①-10.138＜0.001恩替卡韦组鳖甲软肝组t 值P 值35 35 HA治疗前360.45±17.97 357.82±18.63 0.601 0.550治疗后197.94±22.53①160.51±12.10①8.656＜0.001 LN治疗前188.40±20.65 189.37±21.21-0.194 0.847治疗后152.45±12.11①118.97±11.23①11.990＜0.001 PcⅢ治疗前207.71±18.73 209.14±19.86-0.310 0.758治疗后188.51±13.31①149.42±11.44①13.169＜0.001Ⅳ-C治疗前88.80±10.54 89.31±10.85-0.201 0.841

4.5 2 组治疗前后肝脏弹性硬度值比较见表4。治疗前，2 组肝脏弹性硬度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，2 组肝脏弹性硬度明显下降（P＜0.05），且鳖甲软肝组低于恩替卡韦组（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后肝脏弹性硬度值比较（±s）kPa

表4 2 组治疗前后肝脏弹性硬度值比较（±s）kPa

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

治疗后15.28±2.94①11.62±3.37①4.826＜0.001组 别恩替卡韦组鳖甲软肝组t 值P 值例数35 35治疗前21.45±4.47 21.97±4.90-0.458 0.648

4.6 2 组不良反应发生率比较见表5。恩替卡韦组不良反应总发生率为11.43%，鳖甲软肝组不良反应总发生率为8.57%，2 组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 2 组不良反应发生率比较例（%）

5 讨论

健康人体中肝脏的纤维组织形成和降解能够维持平衡状态，而肝纤维化是因为肝细胞受损后造成细胞外基质合成增多而降解减少的病理过程。当人体感染HBV 后，机体产生大量浆细胞、淋巴细胞等炎性细胞，并在肝脏汇管区聚集、扩大，引起小叶内的肝细胞变性、坏死；还会激活肝星状细胞，形成过多的细胞外基质，加上沉积的肝内胶原导致纤维间隔形成，破坏肝小叶结构，最终诱发肝硬化[9-14]。肝脏纤维化是转变成肝硬化的必经过程，更是多种慢性肝病的病理基础。多数代偿期肝硬化患者通过积极治疗可以控制病情进展，基本不影响日常生活，通常需要予以阻止病毒DNA 复制以及清除HBV 的药物，从而逆转肝纤维化程度。临床对于乙型肝炎患者的抗病毒治疗多以核苷酸类似物药物为主。恩替卡韦是当前临床治疗乙型肝炎肝硬化代偿期患者的常用药物，口服吸收速度较快，能够抑制病毒的活跃状态，中止DNA 链合成而减少病毒复制，但该阶段患者通常需要较长的治疗期，因此容易对药物产生耐受而影响治疗效果，且该药对肝脏纤维化的改善并不显著[15]。根据慢性乙型肝炎肝硬化的临床症状和体征将其归属于中医学胁痛、腹水、疫毒等范畴。本病病位在肝，为本虚标实之证。多因正气不足，湿热疫毒趁虚入侵人体，肝炎初期多为湿热邪气稽留，肝胆疏泄失调，病久脾肾受累，气化失司，痰浊内生，进一步阻碍气机运行，形成瘀血；加之久病入络，气血失调，痰瘀胶结，多种病理产物蓄积并相互致病，肝络受阻，形成痞块，则发为慢性乙型肝炎肝硬化。复方鳖甲软肝片为临床治疗慢性乙型肝炎早期肝硬化的常用药物，能够发挥化瘀解毒、养血益气、软坚散结的功效。方中鳖甲滋阴潜阳、软坚散结，当归、赤芍能够养血、活血化瘀，使散瘀血而不留滞，冬虫夏草、紫河车益精填髓、养血益气，党参、黄芪益气、健脾补中，三七、莪术能够活血消积、通络止痛，板蓝根、连翘能清散瘀热。

TBil、ALT、AST 均是临床常用的反映肝功能的重要指标，肝硬化代偿期患者的肝功能下降，因此血浆中TBil、ALT、AST 均有不同程度的升高[16-17]。本研究结果显示，治疗后鳖甲软肝组AST、ALT、TBil 水平较恩替卡韦组低，提示基础治疗联合鳖甲软肝片能够更好地改善患者肝功能。反映肝纤维化程度的指标主要有HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C，乙型肝炎肝硬化代偿期患者的细胞外基质过多，血清中HA、LN、PC-Ⅲ均会升高，Ⅳ-C 会下降，且升高、下降程度和肝纤维化活动水平关系密切[18-19]。本研究结果显示，治疗后鳖甲软肝组HA、LN、PcⅢ水平较恩替卡韦组低，而Ⅳ-C 明显较高，表明复方鳖甲软肝片可以明显抑制肝纤维化进程。近年来，由于肝脏弹性硬度值检测能够更准确地反映肝纤维化和肝硬化的程度，已在各种慢性肝病患者中得到广泛应用[20]。本研究结果显示，治疗后，相较于恩替卡韦组，鳖甲软肝组肝脏弹性硬度明显下降，提示本研究联合疗法能够降低患者的肝脏弹性硬度。此外，2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义。

综上，复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦能够明显改善慢性乙型肝炎肝硬化患者的肝功能，并抑制和逆转肝纤维化进程，且无不良反应增加。