溃疡性结肠炎组织学缓解评估在临床应用中的研究进展*

肖林玫 张红杰

南京医科大学第一附属医院消化内科（210029）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）是一种慢性肠道非特异性炎性疾病，以结直肠黏膜连续性、弥漫性、炎性改变为特点，临床上主要表现为腹痛、腹泻以及黏液脓血便。随着生物制剂的应用，越来越多的UC患者能达到内镜愈合，但约1/3达到内镜愈合的UC患者仍存在组织学活动，且此种持续的组织学活动可能与疾病复发有关[1]。研究[1-3]显示，达到组织学缓解的UC患者具有更高的持续临床缓解率和无糖皮质激素临床缓解率，更低的疾病复发率。因此，UC的组织学缓解在临床上越来越受到关注，被认为是UC 临床治疗的重要目标和临床试验更可靠的终点[4]。2020 年欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）提出将组织学缓解列为UC 重要的治疗靶标[5]。2021年国际炎症性肠病研究组织（IOIBD）在达标治疗的最新进展中指出将组织学缓解作为深度缓解的衡量标准[4]。本文就UC 组织学缓解评估在临床应用中的研究进展作一综述。

一、组织学缓解常用的病理评分系统

目前，UC组织学评分众多，经过部分或完全验证的病理学评分有Truelove-Richards 指数[6]、Riley 评分[7]、改良Riley 评分[8]、Geboes 评分[9]、Gomes 指数[10]、简化Geboes 评分[11]、Nancy指数[12]以及Robarts 组织学指数[13]等。其中，Geboes 评分在临床治疗和临床试验中的应用最为广泛[14]。Nancy 指数和Robarts 组织学指数得到了完善的验证，具有较高的可信度、内容效度、结构效度以及标准效度[15]。ECCO 在2020 年UC组织病理学方法的共识意见中推荐使用Robarts 组织学指数或Nancy 指数用于随机对照试验，使用Nancy 指数用于观察性研究或临床实践[5]。2021 年UC 临床试验组织病理学标准化整合国际共识推荐在诱导缓解时，可分别在第8、10、12周行组织学评估，对于UC 维持缓解阶段，可在第52 周行组织学评估[14]。

Nancy指数是首个被完全验证的UC组织学评分系统[12]。Nancy 指数包括溃疡、急性炎性细胞浸润、慢性炎性细胞浸润3 个组织学评价指标，具体评分标准见表1。因为Nancy指数对预测组织学缓解和组织学活动具有较高的敏感性和特异性，2021 年UC 临床试验组织病理学标准化整合国际共识推荐系统性使用Nancy 指数评估UC 患者的组织学活动性，并将Nancy指数≤1定义为组织学缓解[14]。相较于Robarts组织学指数和Geboes 评分，Nancy 指数的评估项目最少，易于使用。Le 等[16]的回顾性分析证实Nancy 指数在不同观察者间具有高度一致性。然而，Nancy 指数对判断中性粒细胞和单核细胞等炎性细胞的浸润程度分界点缺乏特异性，其组织学特征的进一步细分和临床实用性仍有待研究。

Robarts 组织学指数是2017 年由Mosli 等[13]提出，旨在检测UC 患者治疗前后的组织学变化。Robarts 组织学指数将慢性炎性细胞浸润、固有层中性粒细胞浸润、上皮中性粒细胞浸润以及糜烂或溃疡划分为4个等级，并将各指标分级进行计算，具体评分标准见表2。Robarts组织学指数≤3分（上皮和固有层无中性粒细胞浸润，且无溃疡或糜烂）定义为组织学缓解[5]。虽然Robarts组织学指数具有良好的可重复性、反应性以及有效性，但其评估指标不及Geboes 评分全面，未对黏膜结构变化和隐窝改变进行描述，且需对多个指标评估后进行计算才能得出评价结果，增加了临床工作人员的工作量[17]。

表2 Robarts组织学指数

2000 年Geboes 等[9]建立了Geboes 评分，以评估UC 组织学活动和缓解状态。虽然Geboes 评分尚未得到正式验证，但经过观察者间一致性分析发现，该评分系统具有良好的重现性。此外，Geboes评分首次提出使用活检中病变最严重的区域进行评价，具有较高的可重复性[18]。Geboes评分是基于6个主要等级的渐进分类系统，具体评分标准见表3。目前，Geboes评分＜3.2定义为组织学缓解[18]。

表3 Geboes评分

二、基于人工智能的新简化UC组织学评分

随着数字病理学的出现，人工智能越来越多地应用于UC 组织病理学评估和诊断。帕丁顿国际虚拟色素内镜评分（Paddington international virtual chromoendoscopy score,PICaSSO）是一种使用高清虚拟电子彩色内镜评估UC 患者内镜活动和缓解的新工具[19]。与Mayo内镜评分（MES）和UC内镜严重程度指数相比，PICaSSO 评分与多种组织学评分有更好的相关性[20]。近来，Gui 等[21]对307 例UC 患者的614 枚活检标本进行前瞻性多中心研究，建立了PICaSSO 组织学缓解指数（PICaSSO histologic remission index,PHRI），该指数包括上皮层中性粒细胞浸润、固有层中性粒细胞浸润、隐窝炎以及隐窝脓肿4 个组织学评价指标，如1 项组织学指标阳性则得1分，最高为4分。PHRI=0分定义为组织学缓解。该项研究显示PHRI 是评估UC 的一个简单组织学指标，与内镜活动和临床结局的相关性最高，并能准确预测UC 组织学缓解。PHRI 是一种仅基于中性粒细胞存在与否的新评分标准，简单易行，且具有较高的诊断准确性，与内镜活动的相关性最强，评分者间的差异小，且对长期临床结局具有较好的预测性[22]。

三、细胞内镜或共聚焦内镜与组织学缓解评估

单色光内镜计算机辅助诊断亦创新地应用于UC的组织学缓解评估。单色光内镜计算机辅助诊断是一种全新的、实时的、自动化的评估方法，其能通过使用单波长单色光源的创新照明，在无需任何额外对比剂的情况下，光学可视化与UC 疾病活动相关的黏膜周围血管结构的特定变化，再借助计算机辅助诊断算法高精度评估UC 的组织学活动，提供即时准确的组织学评分[23]。因此，在UC患者的临床治疗中，单色光内镜计算机辅助诊断无创、实时、自动化的评估能减少患者的创伤，减轻临床工作者的工作量。

四、组织学缓解评估与粪钙卫蛋白（fecal calprotectin,FC）和肠道超声

目前UC疾病活动监测的金标准是结肠镜检查和黏膜组织活检。然而，结肠镜下活检具有侵入性，患者的接受度差。因此，临床上迫切需要更为简便、无创的方法来评估UC组织学活动。

FC 是一种中性粒细胞胞质蛋白，在肠道炎症活动过程中被释放至肠腔[24]。近年多项研究[24-26]表明，FC 能较好地反映UC 内镜愈合和组织学缓解。Walsh 等[27]在一项纳入39 例UC 患者的前瞻性研究中发现，FC 与内镜愈合和组织学缓解具有较强的相关性，当FC≤71 μg/g时提示无组织学活动，但在临床应用中，不能单一地应用FC≤71 μg/g 评估组织学缓解（Nancy指数≤1）。Magro等[28]进行的一项大型UC患者队列研究发现，FC≤91 μg/g和FC≤106 μg/g分别在预测UC组织学缓解（Nancy 指数=0）和组织学应答（Nancy 指数≤1）时有具有较高的敏感性和准确性。Cannatelli 等[29]的一项横断面研究发现，FC预测UC组织学缓解的阈值为112 μg/g（Robarts组织学指数≤3分）。作为一种简便、无创的检测方法，FC对UC组织学缓解具有良好的预测价值，但在临床应用时需谨慎。

影像学检查亦常用于UC 患者的疾病活动监测，如肠道超声、弥散加权成像等。肠道超声是一种评估UC 疾病活动性的无创工具，具有良好的患者间可靠性。Sagami等[30]的研究发现，经会阴超声的肠壁厚度≤4 mm 可预测组织学缓解（AUC 为0.87～0.89），且在多变量logistic 回归分析中，经会阴超声的肠壁厚度是组织学缓解的显著独立预测因素（P＜0.05），其可预测性优于FC。

五、组织学缓解在治疗药物疗效评估中的应用

研究[31]指出5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid,5-ASA）和糖皮质激素治疗UC 的组织学缓解率为15.0%～44.9%。Battat 等[32]的一项系统性回顾和meta 分析表明，5-ASA 灌肠（37.2%）和栓剂（44.9%）诱导的组织学缓解率最高，其次是口服（30.1%）。此外，5-ASA局部灌肠（25.8%）比口服糖皮质激素（23.8%）能更有效地诱导组织学缓解。作为UC 的重要治疗药物，生物制剂能有效降低炎症性肠病患者手术率、住院率，改善患者的生命质量，提高内镜愈合率和组织学缓解率[2，33-36]。Fernández-Blanco等[37]的研究显示，在使用阿达木单抗治疗的UC 患者中，第52周的组织学缓解率（Geboes评分≤3.0）为31%。Arijs等[34]对119例使用维得利珠单抗的UC患者进行内镜和组织学监测，第52 周时55%（12/22）内镜愈合的UC 患者达到组织学缓解（Geboes 评分≤3.0）。Alsoud 等[38]的一项真实世界研究对42例难治性UC 患者进行了临床、内镜以及组织学评估随访。在乌司奴单抗治疗16周后，45%（19/42）的UC患者达到组织学缓解（Nancy指数=0）。

5-ASA 制剂、糖皮质激素、生物制剂等在诱导和维持UC组织学缓解中起着重要作用。其中，5-ASA是轻中度UC的一线治疗药物，使用5-ASA 的UC 患者能获得较高组织学缓解率的原因可能是由于轻中度UC 能较快达到组织学缓解[32]。对于中重度和难治性UC 患者，生物制剂在诱导和维持UC组织学缓解方面具有良好优势。但对不同药物诱导和维持UC 组织学缓解的比较仍存在诸多困难，因为不同研究纳入的UC患者病情严重程度、观察周期、对组织学缓解的定义以及采用的组织学评分存在差异。

六、组织学缓解与UC疾病复发

在UC 疾病复发的评估和监测中，组织学缓解具有重要的临床意义。Cushing 等[3]的一项前瞻性研究纳入了83 例UC 患者，根据Geboes 评分，组织学完全正常化的UC 患者2年内的复发率（12%）显著低于未达到组织学完全正常化的患者（50%,P＜0.01）。Yoon等[39]进行的系统性回顾和meta分析显示，在内镜愈合（MES＝0）的UC 患者中，与持续组织学活动的患者相比，进一步获得组织学缓解的患者临床复发风险降低63%（OR＝0.37,95%CI:0.24～0.56）。实现组织学缓解的患者的临床复发估计年风险为5.0%（95%CI:3.3～7.7）。与临床缓解患者相比，达到组织学缓解的患者临床复发风险显著降低。此外，Gupta等[40]的一项包含28项研究涉及2677例UC 患者的系统性回顾和meta 分析显示，在内镜愈合的患者中，组织学缓解患者的复发率较持续性组织学活动患者降低了58%。Bessissow 等[41]的一项前瞻性研究对253 例达到临床缓解的UC 患者进行为期12个月的随访，结果显示组织活检固有层基底浆细胞增多会影响UC 的复发。El-Zimaity等[42]在一项基于内镜和组织学检查的回顾性研究中发现，在无中性粒细胞浸润或溃疡的情况下，UC 固有层基底20%的浆细胞增多和固有层嗜酸性粒细胞增多是监测UC患者达到临床和内镜愈合后复发的有效指标。

七、总结

综上所述，组织学缓解越来越被视为UC 临床治疗的有效靶点和临床试验的可靠终点。目前，UC 的组织学评分众多，其中Geboes 评分应用最为广泛，Robarts 组织学指数和Nancy 指数验证最为完善。随着数字病理学的出现，人工智能亦越来越多地应用于组织病理学的评估和诊断中。在UC的复发监测和评估中，组织学缓解亦起着重要的临床意义。然而，组织学缓解作为UC 的治疗靶点仍存在诸多的困难和挑战，如获得组织学缓解的经济性，患者的接受度和依从性等。因此，实现UC 组织学缓解的临床应用仍需行更多的临床试验和临床实践。