2种Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶对经皮冠状动脉介入治疗无复流的预测价值

楼佳平, 马国栋, 林南溪

(清华大学玉泉医院 心内科,北京,010040)

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是一种以冠状动脉出现血栓性阻塞、心电图呈ST段弓背向上型抬高为主要特征的心血管疾病,患者主要表现为胸部压榨性疼痛、呼吸困难、恶心呕吐等[1]。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是临床治疗STEMI常用的再灌注治疗方式,可快速疏通堵塞血管,减轻冠状动脉狭窄,然而部分患者经介入治疗解除血管堵塞后相应血管的前向血流依然不畅,这类现象被称为无复流[2]。相关研究[2-3]结果显示, PCI术中无复流发生率较高,且无复流的发生可升高院内病死率,影响患者预后,因此早期预防或减少无复流的发生具有重要的临床意义。Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶(ROCK)与心血管疾病密切相关,其中ROCK1和ROCK2是ROCK的2种亚型,两者在炎症反应、血管收缩、血小板聚集等方面均发挥着重要调节作用[4-5]。陈林榕等[6]研究发现, ROCK1和ROCK2在急性冠状动脉综合征患者血浆中呈异常高表达,且表达水平与冠状动脉病变程度有关。本研究探讨ROCK1和ROCK2对STEMI患者PCI无复流的预测价值,以期为临床早期评估无复流高危人群提供新思路,现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020年1月—2022年10月清华大学玉泉医院收治的168例STEMI患者作为研究对象。纳入标准: ① 参照《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019)》[7], 临床确诊STEMI者; ② 接受PCI, 且有完整临床资料者; ③ 本人或家属对本研究内容知情同意者。排除标准: ① STEMI复发患者; ② 罪犯血管未成功开通者; ③ 既往有PCI术或冠状动脉旁路移植术史者; ④ 合并恶性肿瘤、血液系统疾病、严重肝肾功能不全、严重感染性疾病者; ⑤有短暂性脑缺血发作、卒中病史者; ⑥ 近3个月有大型外科手术史者。本研究经医院伦理委员会审核批准(LL202001-002)。

1.2 PCI无复流标准及分组方法

参照心肌梗死溶栓分级标准(TIMI), PCI术中支架置入或球囊扩张后相应血管的前向血流若出现TIMI分级≤2级的状况,即可诊断为无复流,需要注意的是诊断时需排除冠状动脉夹层、气体栓塞、急性支架内血栓形成、持续性冠状动脉痉挛、冠状动脉内膜下血肿压迫管腔等情况。将发生无复流的STEMI患者纳入无复流组,将未发生无复流的STEMI患者纳入血流正常组。此外,分别以STEMI患者血清ROCK1、ROCK2中位数为界,将≥中位数者纳入高表达组, <中位数者纳入低表达组。

1.3 研究方法

收集所有患者的性别、年龄、吸烟史、冠心病家族史、基础疾病、体质量指数、Killip分级、发病至入院时间、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、左室射血分数(LVEF)、血肌酐、白细胞计数、血小板计数等资料。收集并记录PCI相关数据,主要包括病变血管数量、血管直径、梗死相关动脉情况、血栓负荷程度、预防性无复流药物使用情况、支架数量、支架长度、支架直径等。所有STEMI患者入院时均抽取静脉血5 mL置于促凝管,低温高速离心机离心10 min后提取血清,使用购自上海仁捷生物科技有限公司的酶联免疫吸附试剂盒检测血清ROCK1、ROCK2水平。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0软件对数据进行分析,血清ROCK1、ROCK2水平等计量资料以均数±标准差表示,比较采用t检验,吸烟史、冠心病家族史等计数资料以[n(%)]表示,比较采用卡方检验。采用多因素Logsitic回归分析法分析STEMI患者PCI无复流的危险因素,绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估ROCK1、ROCK2对STEMI患者PCI无复流的预测价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 PCI无复流发生情况

168例STEMI患者中, 46例患者发生无复流,无复流发生率为27.38%。

2.2 无复流组与血流正常组相关指标比较

无复流组性别、年龄、吸烟史、冠心病家族史、高血压病情况、糖尿病情况、体质量指数、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C、LVEF、血肌酐、白细胞计数、血小板计数、病变血管数量、梗死相关动脉情况、血管直径、血栓负荷程度、支架数量、支架长度、支架直径与血流正常组比较,差异均无统计学意义(P>0.05); 无复流组Killip分级、发病至入院时间、未使用预防性无复流药物者占比、血清ROCK1水平、血清ROCK2水平高于或长于血流正常组,差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

表1 无复流组与血流正常组患者相关指标比较

2.3 不同ROCK1、ROCK2表达情况患者无复流发生情况比较

ROCK1高表达组的无复流发生率高于ROCK1低表达组, ROCK2高表达组的无复流发生率高于ROCK2低表达组,差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 不同ROCK1、ROCK2表达情况患者无复流发生情况比较[n(%)]

2.4 STEMI患者PCI无复流的危险因素分析

将单因素分析中差异有统计学意义的Killip分级、发病至入院时间、使用预防性无复流药物情况、ROCK1、ROCK2作为因变量,将STEMI患者是否出现PCI无复流情况作为自变量(出现无复流=1, 未出现无复流=0), 进行多因素Logsitic 回归分析。结果显示, Killip分级为Ⅲ～Ⅳ级、发病至入院时间较长、未使用预防性无复流药物、血清ROCK1水平较高、血清ROCK2水平较高均为STEMI患者PCI无复流的独立危险因素(P<0.05), 见表3。

表3 STEMI患者PCI无复流危险因素的多因素Logsitic 回归分析

2.5 ROCK1、ROCK2对STEMI患者PCI无复流的预测价值

ROC曲线分析结果显示, ROCK1、ROCK2对STEMI患者PCI无复流的预测价值较高,曲线下面积分别为0.717(95%CI: 0.638～0.797)、0.706(95%CI: 0.611～0.801), 最佳截断值分别为34.58、26.02 ng/mL, 两者联合的预测价值进一步提升,曲线下面积为0.789(95%CI: 0.711～0.867), 见图1。

图1 ROCK1、ROCK2预测STEMI患者PCI无复流的ROC曲线

3 讨 论

随着中国人口老龄化进程的加快,近年来STEMI发病率呈升高势态,而由于县级医院对STEMI的再灌注治疗率依然较低,目前农村地区STEMI患者的病死率明显高于城市地区[8-9]。PCI无复流是影响STEMI患者近期预后的重要因素,这可能与导丝、支架置入、血栓抽吸等介入操作引起的血管内皮功能损伤有关。术中破裂斑块、被支架挤压后脱落的脂质碎屑等均会增加微循环栓塞发生风险[10-11], 另外堵塞血管经疏通后的缺血再灌注损伤也会导致血管内皮受损和微循环血管收缩,这些因素共同介导了无复流的发生[12]。然而在血管疏通过程中,介入性操作、缺血再灌注损伤以及较重的血栓负荷往往无法避免,因此无复流现象较难完全规避,本研究中STEMI患者PCI无复流发生率为27.38%,与相关研究[13]结果相近。从STEMI患者中筛选出无复流高危者并针对性给予无复流预防性措施,或可明显改善STEMI患者的预后。

本研究结果显示, Killip分级为Ⅲ～Ⅳ级、发病至入院时间较长、未使用预防性无复流药物、血清ROCK1水平较高、血清ROCK2水平较高均为STEMI患者PCI无复流的独立危险因素。Killip分级是临床评估STEMI病情严重程度的常用指标, Killip分级为Ⅲ～Ⅳ级提示患者存在较大面积的心肌梗死,冠状动脉灌注压降低和微血管床损伤现象较严重,更容易发生微循环栓塞[14]。发病至入院时间越长,患者心肌缺血越严重,导致内皮细胞完整性被破坏,血小板被激活,进而增加无复流发生风险。相关研究[15]显示,发病至入院时间≥12 h的STEMI患者发生PCI无复流的风险是发病6 h内入院治疗患者的5倍。预防性使用无复流药物可在一定程度上降低无复流发生率,常用药物有替罗非班、硝普钠等。ROCK1、ROCK2均在机体中广泛分布,两者具有高度同源性,且生物功能相似性较高,均能被血管紧张素Ⅱ、氧化应激等途径激活。STEMI患者血管紧张素Ⅱ水平明显升高,且存在较为强烈的氧化应激反应,因此血清ROCK1、ROCK2水平异常升高[5]。动脉粥样硬化是血栓形成的病理基础, ROCK1、ROCK2均在动脉粥样硬化发生发展中发挥重要作用,可激活核因子-κB信号通路,促进该通路下游炎症因子释放,此外ROCK2还可通过促进E-选择素和单核细胞趋化蛋白1表达诱导单核细胞的黏附[16-17]。血小板聚集对血栓形成具有重要促进作用,相关研究[18]显示, ROCK2可通过促进P-选择素表达诱导血小板聚集,还可加重炎症反应,进而促进血栓形成。微粒中含有一定量的磷脂酰丝氨酸,可与凝血因子结合,促进高凝状态的发生, WANG G H等[19]研究结果显示, ROCK1在高糖诱导的血小板微粒脱落中发挥促进作用,抑制ROCK1表达可明显减少血小板微粒脱落发生,这可能也是ROCK1增加无复流风险的作用机制之一。基础研究[20]显示, ROCK抑制剂Y-27632可有效减轻模型大鼠的心肌缺血再灌注损伤,而缺血再灌注损伤是无复流的重要病理机制,故通过抑制ROCK表达降低无复流发生率在理论上存在可行性。本研究结果显示, ROCK1高表达组的无复流发生率显著高于ROCK1低表达组, ROCK2高表达组的无复流发生率显著高于ROCK2低表达组,说明ROCK1、ROCK2表达情况与STEMI患者PCI无复流密切相关。ROC曲线分析结果显示, ROCK1、ROCK2对STEMI患者PCI无复流的预测价值均较高,曲线下面积均大于0.7, 且ROCK1联合ROCK2预测PCI无复流的效能进一步提升,曲线下面积为0.789(95%CI: 0.711～0.867)。

综上所述,血清ROCK1、ROCK2水平较高是STEMI患者PCI无复流的危险因素,两者联合检测对PCI无复流具有较高的预测价值。抑制ROCK1、ROCK2表达或可成为降低无复流发生率的有效手段,但有待未来进一步深入研究加以论证。