PD-1 合CTLA-4 双免疫疗法对改善晚期乳腺癌近期疗效及远期预后的影响

王秋莹 刘庆玲 范春香 李 阁

商丘市第一人民医院肿瘤科（河南商丘 476000）

目前乳腺癌为临床发病率最高的女性恶性肿瘤，此类患者多以乳腺肿块、乳头溢乳、腋窝淋巴结肿大为典型临床表现，其起病隐匿，具有较高病死风险［1］。乳腺癌根治术为乳腺癌的首选治疗方法，绝大部分早期乳腺癌患者经手术治疗后可获得良好预后。而对病灶已发生远处转移的中期、晚期患者，临床常于根治术前实施局部放射治疗（放疗）或化学治疗（化疗）［2］。研究指出［3］，合理应用免疫检查点抑制剂能实现对晚期乳腺癌的解救治疗，对抑制患者病灶恶化、提升肿瘤切除率并延长其生存期有重要意义。目前可用于治疗晚期恶性肿瘤患者的免疫抑制剂主要包括程序性死亡受体1（programmed cell death protein-1，PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）等两种，二者均为肿瘤免疫治疗的重要免疫检查点，可通过作用于不同种类的T淋巴细胞而激活免疫应答发挥抗癌作用［4］。有研究指出［5］，PD-1与CTAL-4对于T淋巴细胞的作用机制存在较大差异，与单独应用某一抑制剂相比，将PD-1与CTAL-4相结合或可增加患者的临床获益。为进一步优化晚期乳腺癌的治疗方案并提升治疗效果，本研究探讨了PD-1联合CTLA-4双免疫疗法对改善晚期乳腺癌近期疗效及远期预后的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本文为前瞻性研究，选取2020年5月—2022年5月商丘市第一人民医院收治的124例经病理确诊的晚期乳腺癌女性患者为研究对象，经随机数字表法分为对照组和观察组。对照组60例，年龄38～62（50.45±5.21）岁，乳腺癌病程3～6（4.52±1.33）年；病理分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期28例；病灶转移情况：淋巴结转移20例、骨转移11例、肝转移14例、肺转移15例。观察组64例，年龄40～60（51.25±5.33）岁，乳腺癌病程4～5（4.55±1.27）年，病理分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期29例；病灶转移情况：淋巴结转移22例、骨转移13例、肝转移13例、肺转移16例。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本次研究已获得医院伦理委员会批准（伦理批件号：W002382）。

纳入标准：①入组患者均符合乳腺癌诊断要点［6］；②符合化疗指征［7］；③经评估后，所有患者生存周期在一年以上；④均知情同意且自愿参与研究。

排除标准：①不符合免疫治疗指征者；②伴其他器官功能障碍者；③合并其他肿瘤者；④伴严重感染性疾病或免疫功能异常者；⑤伴精神性疾病、认知障碍者。

1.2 方法

对照组予以常规PD-1单抗免疫疗法治疗，具体如下：①采用的PD-1抑制剂为纳武利尤单抗（Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma，Ltd.，S20180014，10 mg∶1 mL），按3 mg/kg剂量经静脉输注本品，30 min/次，每2周1次；②化疗方案：于第1、8天按1 g/m2剂量经静脉注射吉西他滨（齐鲁制药，H20113285，0.2 g）；第2天按75 mg/m2剂量经静脉滴注顺铂（齐鲁制药，H37021357，20 mg），3 d为一个疗程，21 d为一个化疗周期，连续治疗3个周期后评估疗效。观察组予以PD-1联合CTLA-4双免疫疗法治疗，具体如下：本组采用的CTLA-4抑制剂为伊匹木单抗（Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma，Ltd.，SJ20210019，50 mg∶10 mL），按1 mg/kg经静脉输注本品，30 min/次，每6周1次，其余PD-1及化疗方案同对照组。4个化疗周期结束后复查病灶改善情况，确认病灶改善后行乳腺癌根治术治疗。

1.3 观察指标

①于治疗前1 d、治疗4个周期后对2组患者分别采用AU5800型全自动生化分析仪（美国BECKMANCOULTER公司），经酶联免疫吸附测定法检测并对比2组血清样本中的肿瘤标志物水平改善情况。②于乳腺癌根治术前1 d，参考实体肿瘤疗效评估标准［8］，应用胸部CT观察靶病灶变化情况，以靶病灶最大直径和为基数，若治疗后直径和较基线水平减小＞30%时判定为完全缓解（complete remission，CR），较基线水平减小20%～30%时判定为部分缓解（partial remission，PR），较基线水平直径和减小＜20%时判定为病情稳定（stable disease，SD）；计算2组的肿瘤生长率（tumor growth rate，TGR），TGR=［exp（TG-1）］ ×100，TG=3log（Dt/D0）/t，exp、3log均为函数公式，D0为肿瘤靶病灶基线直径和，Dt为治疗后首次评估的靶病灶最大直径和，t为两次肿瘤评估的间隔时间；若治疗6～8周时TGR增长＞50%时判定为肿瘤超进展（hyper progressive disease，HPD）［9］。③统计并对比2组患者的不良反应发生情况，主要包括中性粒细胞减少、电解质紊乱、消化道反应、脏器功能异常等四种；并依据不良事件通用术语标准（the NCI common terminology criteria for adverse events，NCICTCAE）［10］比较2组患者的毒副反应分级情况。④随访期间，记录并对比2组患者的中位无进展生存期（progression free survival，PFS）和中位总生存期（overall survival，OS），自随机分化开始，任何原因导致患者病情进展记录为PFS事件，任何原因导致患者死亡记录为OS事件［11］，本研究随访时间为1年。

1.4 统计学方法

数据均采用软件SPSS 22.0处理，计数资料以n（%）表示，组间比较用χ2检验，计量资料均符合正态分布，以（±s）表示，组内治疗前后比较用配对t检验，组间比较用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组患者血清肿瘤标志物比较

治疗前，2组患者的血清肿瘤标志物比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，观察组的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原153（carbohydrate antigens 153，CA153）、糖类抗原199（carbohydrate antigens 199，CA199）均低于对照组（均P＜0.05），见表1。

表1 2组乳腺癌患者治疗前后的肿瘤标志物比较 （±s）

2.2 2组患者病灶改善情况比较

治疗后，观察组的CR、PR、SD均高于对照组，TGR、HPD均低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 2组乳腺癌患者的病灶改善情况比较

2.3 2组患者不良反应发生情况比较

治疗后，观察组的不良反应发生率为34.38%（22/64），略高于对照组33.33%（20/60），组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 2组患者治疗后的不良反应发生情况比较 ［n（%）］

2.4 2组患者远期生存情况比较

（1）随访期间，观察组内共有12例发生PFS事件，中位PFS为（9.33±2.25）月，其中5例发生OS事件，中位OS为（10.76±3.32）月；对照组内共有20例发生PFS事件，中位PFS为（7.25±2.31）月，其中10例发生OS事件，中位OS为（7.41±1.62）月。（2）观察组的中位PFS、中位OS均高于对照组，差异均有统计学意义（t=2.489、2.680；P=0.019、0.019）。

3 讨 论

乳腺癌为目前发病率最高的女性恶性肿瘤，可对患者生命安全造成严重威胁。近年随医疗技术的不断发展，乳腺癌也逐步成为疗效最佳的实体肿瘤之一［12］。根治性手术为目前治疗乳腺癌的首选方案，按照R0标准将原发病灶完整切除后能有效阻止病情恶化，对延长患者生存期有重要意义。但乳腺癌起病隐匿，多数患者发病初期无明显症状，就诊时病灶已发生远处转移，为提升其手术切除率，临床常会在术前予以积极放疗或化疗。研究表明［13］，晚期乳腺癌患者的免疫原性较强，若T淋巴细胞过度活跃也可导致机体正常组织损伤，除在根治术前予以积极放化疗辅助外，对晚期乳腺癌实施免疫检查点阻断治疗也是提高肿瘤切除率的有效手段。目前可用于晚期恶性肿瘤的免疫检查点抑制剂主要包括PD-1和CTAL-4两种。CTAL-4为首种免疫检查点抑制剂，能通过阻断T淋巴细胞上的CTAL-4受体而促进免疫系统抗癌能力恢复，目前较为常见的CTAL-4 为伊匹木单抗［14］。而PD-1为第二类免疫检查点抑制剂，也是目前应用最为成功的免疫疗法，纳武利尤单抗为常见的PD-1抑制剂［15］。

近年有研究指出［16］，PD-1与CTAL-4对T淋巴细胞的作用机制存在一定差异，与单独应用某种免疫检查点抑制剂相比，将二者相结合用于晚期恶性肿瘤的前线或围手术期治疗或可提升其临床获益率。本研究结果显示，治疗后观察组的CEA、CA153、CA199均低于对照组，提示与单独实施纳武利尤单抗治疗相比，联合伊匹木单抗能获得更理想的抗肿瘤效果。纳武利尤单抗可通过增强体内免疫细胞杀伤肿瘤细胞的功能而阻断肿瘤抗原性逃逸。但晚期乳腺癌患者因免疫原性较强，大多存在错配修复缺陷及微卫星高度不稳定，联合应用伊匹木单抗能通过与CTLA-4受体结合并有效抑制其信号转导后，激活T淋巴细胞免疫应答，进而抑制病灶恶化［17］。本研究中，观察组治疗后的CR、PR、SD均高于对照组，TGR、HPD均低于对照组。化疗不良反应是影响晚期恶性肿瘤患者预后的危险因素，伊匹木单抗及纳武利尤单抗均可抑制PD-1及CTAL-4信号通路，但同样也可能导致机体免疫过度，进而发生多种不良反应。韩琳等［18］通过对1例恶性胸膜间皮瘤患者实施纳武利尤单抗联合伊匹木单抗后，引发了免疫相关性脑炎，该学者认为双免疫疗法或存在较高风险。而本研究中，2组患者治疗后的不良反应发生率相近，与上述学者研究结论相悖，考虑与纳入病例类型不同及患者个体差异相关。此外，本研究中，观察组随访期间的中位PFS、中位OS均高于对照组，提示PD-1联合CTAL-4的双免疫疗法能延长患者生存期，对改善患者预后有重要意义。

综上所述，PD-1联合CTAL-4的双免疫疗法能有效提升晚期乳腺癌的近期疗效，并改善患者远期预后。