新药发布：抗丙型肝炎病毒药物

2023年5月17日，国家药品监督管理局官网显示，通过优先审评审批程序批准奥磷布韦片（商品名：圣诺迪）上市。奥磷布韦片为我国自主研发并拥有自主知识产权的1类创新药，适应证为：与盐酸达拉他韦联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代偿性肝硬化。

奥磷布韦片的上市为我国慢性HCV患者的治疗提供了新选择。此前，干扰素联合利巴韦林一直是治疗慢性HCV感染的传统治疗方案，但疗效一般，且不良反應较多。近年来，直接抗病毒药物（DAAs）的出现方使丙型肝炎的治愈成为了可能。与传统方案相比，DAAs方案治愈率高、副作用小、禁忌少，因此也被称为“丙肝神药”—奥磷布韦片即属此类。

一、丙型肝炎病毒感染及治疗现状

丙型病毒性肝炎简称丙型肝炎、丙肝，是由丙型肝炎病毒（HCV）①感染引起的以肝脏炎性病变为主的传染性疾病。传播途径与HIV、HBV（乙肝病毒）类似，包括血液传播、性传播和母婴传播。不同性别、年龄、种族的人群均对HCV易感，全球流行。WHO曾做过统计，我国HCV感染者约1000万例，感染人数居世界首位。近年来，我国HCV发病率呈上升趋势。

HCV主要在肝细胞中复制，可诱发人体免疫反应，从而使肝细胞受损并诱发炎症。HCV感染初期（急性期）症状大多轻微，部分患者无明显症状，感染后期（60%～80%的急性感染者感染超过6个月转为慢性）可能会导致肝脏慢性炎症、坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。据统计，全球每年约有39.9万人因感染HCV死亡（主要由于肝硬化或HCC）。

根据HCV基因序列的差异，可分为6个基因型，不同基因型与病情变化、干扰素等抗病毒治疗效果有关。我国的主要流行型是1b型和2a型，二者之间存在明显的地理差异。1991年，干扰素-α被批准用于HCV治疗；1998年，利巴韦林/干扰素-α获批，用于联合治疗HCV，但效果一般且副作用大，故临床上受到很多限制。近年来，研究发现DAAs具有持续病毒学应答率高、疗程短、不良反应发生率低等优点，目前已广泛用于慢性丙型肝炎的抗病毒治疗。

二、奥磷布韦的药学特点及临床试验结果

奥磷布韦片作为国内首个拥有自主知识产权的非结构蛋白5B（NS5B）抑制剂，属于泛基因型HCV治疗DAAs药物。奥磷布韦是一种核苷酸前体药物，需要通过肝脏代谢转化为具有抗病毒活性的非天然核苷三磷酸，而后者可与HCV复制所需的泛基因型NS5B聚合酶发生竞争性结合，“假扮”天然核苷三磷酸掺入HCV RNA链中，形成错误的RNA模板，导致病毒RNA链的延长提前终止，进而终止HCV的复制。目前，直接针对丙肝病毒的DAAs类药物，除了NS5B，主要靶点还有NS3/4A和NS5A②。

一项单臂、开放性、多中心的Ⅲ期临床研究验证了奥磷布韦片（联合盐酸达拉他韦片）对基因1、2、3和6型慢性HCV成人患者的疗效和安全性。该研究共纳入326例受试者，受试者接受奥磷布韦片（600 mg，每日1次）联合盐酸达拉他韦片（60 mg，每日1次）治疗，连续口服12周。主要有效性终点为SVR12率（治疗12周后的持续病毒学应答，为病毒学治愈的标准），次要有效性终点包括SVR4率、SVR24率等。

研究结果显示，在治疗结束后（第12周），统计共有321例受试者获得了持续病毒学应答，SVR12率为98.5%[95%置信区间（CI）=96.5%-99.5%]，疗效显著优于历史对照88%（P＜0.0001）。此外，在获得SVR12的321例受试者中，除1例受试者在治疗结束第24周失访外，其余受试者在治疗结束第24周均继续获得了持续病毒学应答。

亚组分析结果显示，奥磷布韦联合盐酸达拉他韦的治疗方案在不同基因型的HCV患者中均表现出良好的疗效。其中，GT-1a、GT-2a、GT-3b患者中的SVR12率均达到了100%；GT-1b、GT-3a、GT-6患者中的SVR12率分别达到了98.8%、93.8%和95%。值得注意的是，对于目前最难治的GT-3（特别是GT3b）患者，奥磷布韦联合盐酸达拉他韦的SVR12率达到100%，比现有标准治疗（SOC）的持续病毒学应答率更高，具有更优秀的治疗效果。在安全性方面，研究期间有1例受试者由于不良事件提前退出，未发生受试者死亡事件。

三、奥磷布韦等DAAs类药物应用注意事项

治疗前，首先要对患者的肝肾功能、疾病情况、病毒基因型、联合用药等进行评估，还要注意对药品中任何成分（包括活性成分、色素、乳糖）过敏的患者禁用。当HCV与HBV合并感染时，使用DAAs方案和HCV单一感染时相同，治疗过程中要注意检测HBV的活动状态。若符合HBV抗病毒治疗指征，应进行HBV抗病毒治疗。DAAs（无利巴韦林）方案用于妊娠和哺乳期妇女的数据非常有限，因此妊娠期应避免使用，哺乳期妇女则应在哺乳期结束后使用。抗病毒治疗终点为治疗结束后12周或24周，标准为：采用敏感检测方法检测不到血清或血浆中的HCV RNA。

服用奥磷布韦片时，以下情况需格外注意：①治疗期间应监测肝功能，如出现谷丙转氨酶（ALT）升高，应调整用药剂量或停药；②DAAs禁止与强效P-gp诱导剂和强效CYP诱导剂（如利福平、苯妥英钠等）联用，否则会使DAAs血药浓度显著降低，可能导致DAAs失效；③DAAs可与多种药物（如抗心律失常药、抗酸剂、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂等）引起药物相互作用，若同时服用，需进行剂量调整。除此之外，目前国内的DAAs类药物上市时间均未满5年，禁忌证与不良反应方面还不够完善，所以发现任何可疑不良反应，都应及时联系医务人员。

显而易见，慢性丙型肝炎患者的治疗已经从干扰素时代进入了DAAs时代。针对HCV复制周期中的关键靶点进行精准打击，DAAs实现了显著高于传统干扰素治疗方案的治愈率。因此，WHO才会提出2030年消灭丙肝公共卫生威胁的倡议。

贺飞，肿瘤临床药师，副主任药师，2005年毕业于北京大学医学部。就职于国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院。