立体定向放疗后原发病灶旁新发快速进展磨玻璃型肺腺癌1例

王思聪 李林峰 程远大

1 病例资料

患者，男，49岁，因“左上肺腺癌行立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy,SBRT）治疗后4年9个月，发现左上肺磨玻璃结节（ground-glass nodule,GGN）3年余”在中南大学湘雅医院胸外科再次就诊。患者于2018年10月体检发现左上肺尖后段混合GGN，大小约1.8 cm×1.3 cm（图1A），计算机断层扫描（computed tomography,CT）引导下肺结节穿刺活检，病理诊断为“腺癌”。患者拒绝手术，要求行SBRT治疗，于2018年12月10日至12月19日期间行SBRT治疗（剂量为60 Gy/8 f），后多次CT复查提示病灶逐渐缩小并呈纤维化条索状改变（图1B-1F）。2020年5月25日CT复查提示左上肺尖后段新发GGN，大小约3 mm，临近原SBRT治疗靶区，2023年4月17日CT示结节较前明显增大，呈高密度GGN改变，大小约为9 mm（图2）。患者于2023年6月26日接受胸腔镜下左上肺叶切除+淋巴结清扫（4/5/7/10/11组），术后病理结果：腺癌，贴壁型为主，神经、脉管均未见侵犯；基因检测结果：未见I/II类基因突变；原SBRT治疗病灶部位呈纤维组织增生，未见癌细胞；免疫组化：甲状腺转录因子1（thyroid transcription factor-1,F-1）（+），天冬氨酸蛋白酶A（novel aspartic proteinase A,Napsin A）（+），Ki67（6%+），P53（野生型），癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）（-），程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）（E1L3N）（肿瘤比例评分：＜1%）。患者术后顺利出院，目前随访恢复良好。该病例报道已获患者及家属知情同意。

图1 左上肺尖后段结节SBRT治疗前后及随访CT影像改变。A：SBRT治疗前原发病灶，左上肺尖段GGN改变，大小约为1.8 cm×1.3 cm；B-F：SBRT治疗后，不同时间段CT影像学改变，病变先缩小，局部呈放射性肺炎改变，然后逐渐呈纤维条索状改变。Fig 1 Changes of CT images before and after SBRT treatment and during follow-up.A: About 1.8 cm×1.3 cm GGN in the left up lobe before SBRT;B-F:After SBRT treatment,CT imaging changes at different time periods.The lesion first shrinks,locally showing changes of radiation pneumonia,and then gradually changes to fibrous striations.SBRT: stereotactic body radiation therapy;CT: computed tomography;GGN: ground-glass nodule.

图2 左上肺原SBRT治疗靶区附近新发GGN及随访CT影像变化。A：2019年12月16日胸部CT复查原SBRT治疗区域呈条索状改变，临近区域未见新发结节；B-E：2020年5月25日胸CT复查，原SBRT治疗区域临近区域新发微小结节（白色箭头处），大小约3 mm，呈GGN改变，后定期复查，该结节逐渐增大，2021年5月10日复查大小约6 mm，2022年7月4日复查大小约7 mm，2023年4月17日复查大小约9 mm。Fig 2 New GGN near the SBRT treatment target area in the left up lung and CT imaging changes during follow-up.A: On December 16,2019,chest CT reexamination showed fibrous striations in the original SBRT treatment area,with no newly developed nodules in the adjacent area;B-E: On May 25,2020,chest CT reexamination revealed newly developed small nodules (indicated by white arrows) near to the original SBRT treatment area,measuring approximately 3 mm,showing GGN changes.Subsequent regular follow-ups showed that the GGN gradually increased in size,measuring around 6 mm on May 10,2021,7 mm on July 4,2022,and approximately 9 mm in the latest follow-up on April 17,2023.

2 讨论

肺癌发病率及死亡率在我国均高居第一位，外科手术是早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的首选治疗方式[1]，然而，对于拒绝手术治疗或者身体无法耐受手术治疗的患者，SBRT或射频消融（radiofrequency ablation,RFA）是可选择的局部治疗手段。多篇文献[2-4]指出，对于可手术的早期NSCLC患者，SBRT的总体生存率低于手术治疗，但癌症特异性生存率无统计学差异。同时，SBRT对于原发肿瘤的控制率在80%以上，且对于身体基础情况不佳、难以耐受手术的患者，严重毒性的概率也相当低[5,6]。目前，SBRT可作为拒绝手术或无法耐受手术治疗的早期NSCLC患者的首选治疗方法。本例患者左上肺原发病灶经过SBRT治疗后，效果良好，近5年随访未见明显局部复发迹象，且术后病理证实原发病灶呈纤维化改变，未见癌细胞，达到病理上的治愈状态。

但在本案例中，左上肺新发GGN值得关注。对于稳定增长的亚实性结节而言，纯GGN（pure GGN,pGGN）的进展较缓慢。一项回顾性分析[7]指出，pGGN中位体积倍增时间为769 d，在增大的pGGN中，91.7%的患者pGGN体积倍增时间超过400 d。临床中大多数GGN进展缓慢，表现出“惰性”，但在本案例中，患者新发现的pGGN进展较快，表现出浸润性快速生长的趋势（图2），且利用Schwartz公式[8]，我们计算出本例中GGN体积倍增时间约为116.7 d，这与临床上发现的大部分GGN不同。基于该结节进展较快，与原SBRT治疗靶区较近，不排除肺内转移可能，手术选择了肺叶切除，并进行了淋巴结清扫。患者术后病理结果显示，神经、脉管未见侵犯，Ki67表达并不高（6%），PD-L1表达阴性，淋巴结未见转移，基因检测未见有临床意义的癌症相关驱动基因突变。因此，本例中的GGN进展迅速的原因不清。Kim等[9]的研究表明，肺腺癌的实性成分占比与经气道播散（spread through air spaces,STAS）具有独立相关性，而在pGGN组中无STAS现象。本例中患者新发GGN，无明显实性成分，且病理结果显示无淋巴结转移和STAS。综上，该患者新发GGN型肺癌无目前已知的分子病理上的高危因素，其快速生长的原因值得深入研究。研究[10,11]表明，SBRT可在治疗区域内调节肿瘤微环境，诱导肿瘤细胞产生新突变和新的融合基因，进而产生新的特异性抗原，提高肿瘤免疫原性；但有文献[12]同时指出，高剂量的射线同时会带来副反应，如原发部位淋巴细胞减少、局部和循环中髓系来源的抑制细胞以及调节性T细胞增加，从而抑制肿瘤对免疫治疗的反应。不同剂量的SBRT治疗对组织内免疫微环境产生了不同的影响，不同的免疫微环境也为新发肿瘤的发生提供了可能。本案例中，新发GGN型肺腺癌与原SBRT治疗的病灶距离较近，毗邻SBRT治疗的靶区范围，其发生和发展是否与SBRT治疗带来的射线辐射致癌相关，也需要大样本的临床研究进一步分析。

综上，从本案例可见，SBRT治疗早期NSCLC能够达到病理上长期治愈的可能，而对于SBRT治疗后的追踪复查，应警惕靶区及临近的肺组织新发快速进展型肺癌的发生。

Conflicts of interest

The authors declare that they have no competing interests.