肝爽颗粒治疗慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期的有效性与安全性及经济性

张欣颖 王 葳 卢斯琪 周佳孟 周平达 徐龙辰 魏嘉茵 朱文涛

乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的终末期病理转归，根据病情发展程度，可将其分为代偿期与失代偿期。失代偿期乙型肝炎肝硬化是一种终末期肝病，具有病情严重、治疗困难、预后差的特点，可对患者的健康和正常生活造成严重影响。最新调查显示，2016年全球约有2.92亿乙型肝炎病毒（HBV）感染者，其中约2 900万（10%）乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性者被诊断为慢性乙型肝炎，每年约65万人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌[1]。持续HBV感染可引起肝细胞反复损伤，导致肝纤维化并最终发展成为肝硬化甚至肝癌[2]。近年来，肝纤维化的发病率逐渐升高，生活方式不合理导致的脂肪肝、酒精性肝病及病毒性肝炎等因素极易引发肝脏纤维化，进而形成肝硬化，严重者危及生命[3]。中药具有多环节、多靶点抗HBV作用，当中药与西药联合应用时可明显增强抗HBV的疗效，产生协同作用[4]。

本研究基于北京市某三甲医院医院信息系统（HIS）自建立以来至2018年6月30日的数据，客观评价肝爽颗粒治疗慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期的有效性、安全性，并结合成本数据比较两种治疗方案的经济性，旨在为临床合理用药和优化治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

筛选北京某三甲医院HIS自建立以来至2018年6月30日的病例。纳入标准：符合中华医学会肝病学分会、感染病学分会2015年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[5]中关于慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期的诊断标准；18岁以上；观察组使用肝爽颗粒，对照组使用复方鳖甲软肝片。排除标准：应用化疗和免疫制剂的患者；HBV和丙型肝炎病毒（HCV）合并感染者；HBV和人类免疫缺陷病毒（HIV）合并感染者；乙型肝炎导致的肝功能衰竭者；乙型肝炎导致的肝细胞癌（HCC）；肝移植患者；妊娠期妇女；肾功能损伤患者；住院期间做过手术的患者；本次治疗前6个月内具有抗纤维化药物使用史，服用秋水仙碱、益肝灵、大黄䗪虫胶囊、扶正化瘀胶囊、安络化纤丸、和络舒肝片者。

最终根据纳入排除标准，在数据库中筛选出127个样本，其中观察组患者103例，对照组患者24例。观察组男77例，女26例，年龄（49.67±10.99）岁，身高（169.1±7.61）cm，体重（68.32±12.90）kg，体重指数（BMI）为（23.73±3.39）kg/m2，抗病毒药物使用率97.09%；对照组男18例，女6例，年龄（49.63±8.67）岁，身高（166.1±7.98）cm，体重（68.42±12.60）kg，BMI为（24.31±4.22）kg/m2，抗病毒药物使用率100%。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均进行了抗病毒治疗，在此基础上观察组使用肝爽颗粒（保定天浩制药有限公司，国药准字Z20027671），3 g/次，3次/d，疗程为3个月；对照组使用复方鳖甲软肝片（内蒙古医疗科技股份有限公司，国药准字Z19991011），2 g/次，3次/d，疗程为3个月。

1.3 健康产出

1.3.1 影像学指标脾脏肋间厚、脾脏长径、门静脉内径。

1.3.2 血生化指标白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、直接胆红素（DBIL）、总胆红素（TBIL）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）、胆碱酯酶（CHE）。

1.3.3 肝纤维化指标透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（CLⅣ）、Ⅲ型前胶原蛋白（PCⅢ）。

1.4 药物经济学评价

本研究从医保的角度出发分析经济性，考虑到成本的可获得性，仅纳入直接医疗成本，包括药品成本、检查费用和门诊费用等成本。因疗程为3个月，故不考虑贴现。

采用成本-效果分析方法对具有统计学差异的指标分析其经济性。由于各种混杂因素的影响存在一定的不确定性，参数常较难准确地测量，很多难以控制的因素对经济性分析结果也有影响[6]，故对成本和效果关键变量上下调整10%进行单因素敏感性分析，以评价结论是否具有稳定性。

1.5 统计学分析

采用SAS 8.2软件进行统计分析，所有统计检验均采用双侧检验，计量资料采用以±s表示，组间比较采用参数检验或非参数检验；计数资料采用频数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

2.1.1 影像学指标两组治疗前后影像学指标（脾脏肋间厚、脾脏长径、门脉内径）比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后影像学指标比较(mm,±s)

表1 两组患者治疗前后影像学指标比较(mm,±s)

指标 组别 例数 治疗前 治疗后 差值观察组 91 50.84±11.93 50.85±10.55 -0.27±7.12脾脏肋间厚 对照组 23 50.78±10.44 51.90±13.15 0.55±7.24观察组 90 150.20±33.63 152.60±31.56 1.69±19.24脾脏长径 对照组 21 147.00±31.71 148.70±36.97 -2.00±11.22观察组 91 12.13±1.70 12.02±1.62 -0.10±1.42门静脉内径 对照组 23 12.43±2.37 12.46±1.94 0.03±1.68

2.1.2 血生化指标治疗后，观察组ALB和CHE较治疗前升高（P＜0.05），AST和ALP较治疗前降低（P＜0.05），其他生化指标（GLB、DBIL、TBIL、ALT、GGT）与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）；对照组ALB较治疗前降低（P＜0.05），其他生化指标与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组升高CHE的效果比对照组好（P＜0.05），其他指标组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后生化指标比较(±s)

表2 两组患者治疗前后生化指标比较(±s)

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

指标 组别 例数 治疗前 治疗后 差值ALB(g/L)观察组 100 34.02±7.63 35.36±7.59a 1.20±5.81对照组 23 38.39±8.28 35.61±4.77a -2.91±6.96观察组 97 29.54±5.29 28.88±4.78 -0.66±4.35 GLB(g/L) 对照组 22 29.45±5.37 29.36±5.64 -0.09±4.51观察组 99 1.21±0.40 1.25±0.33 -0.04±0.28白球比(A/G) 对照组 21 1.17±1.46 1.24±0.36 0.07±0.22观察组 97 13.68±29.14 10.58±14.89 -3.10±31.55 DBIL(μmol/L) 对照组 22 7.23±2.65 6.46±2.38 -0.77±2.17观察组 97 28.63±38.93 21.50±11.37 -7.12±37.13 TBIL(μmol/L) 对照组 22 18.13±5.78 16.55±6.01 -1.59±5.23观察组 97 46.32±77.62 31.25±14.06 -15.07±76.57 ALT(U/L) 对照组 22 31.73±15.80 28.41±12.54 -3.32±14.90观察组 97 52.29±61.54 39.80±14.34a -14.88±64.34 AST(U/L) 对照组 22 35.86±12.77 35.50±13.92 -0.36±10.21观察组 97 111.40±44.56 105.30±45.30a -6.04±33.11 ALP(U/L) 对照组 22 97.86±46.33 93.32±45.06 -4.55±27.39观察组 96 57.97±80.82 98.31±457.70 40.34±463.57 GGT(U/L) 对照组 22 71.27±80.32 70.50±97.75 -0.77±46.10观察组 95 3 731.50±1 494.20 4 184.80±1401.30a 453.23±721.55b CHE(U/L) 对照组 22 4 903.10±1 861.90 5 109.60±1363.30 206.45±1 332.45

2.1.3肝纤维化指标观察组治疗前后HA的变化值大于对照组（P＜0.05）；两组LN、CLⅣ、PCⅢ与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），且组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较(μg/L,±s)

表3 两组患者治疗前后肝纤维化指标比较(μg/L,±s)

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

指标 组别 例数 治疗前 治疗后 差值观察组 22 287.13±316.18 168.09±127.57a -119.03±208.27b HA 对照组 5 93.57±28.21 74.80±27.00a -18.77±35.72观察组 22 203.55±199.32 186.27±107.57 -17.28±141.19 LN 对照组 5 282.30±315.23 251.20±306.44 -31.10±82.81观察组 22 172.13±168.12 179.91±144.31 7.78±103.29 CLⅣ 对照组 5 122.92±82.72 99.80±60.32 -23.12±51.11观察组 22 10.16±10.84 9.27±4.28 -0.89±8.55 PCⅢ 对照组 5 5.53±1.98 4.80±2.68 -0.73±2.24

2.1.4 ALT复常率观察组ALT复常率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者ALT复常率比较

2.2 不良反应

两组均未见明显不良反应。

2.3 药物经济学分析

2.3.1 成本观察组治疗疗程内的日均费用低于对照组（P＜0.05），治疗费用、材料费用、床位费用和护理费用高于对照组（P＜0.05）；药品费用、化验费用、检查费用、其他费用、总费用和住院天数比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组患者治疗疗程内成本比较(±s)

表5 两组患者治疗疗程内成本比较(±s)

项目 观察组(images/BZ_15_885_1698_916_1740.png±s) 对照组(images/BZ_15_885_1698_916_1740.png±s) 统计值 P值 统计方法药品费用(元) 17 934.40±11 886.00 18 104.60±10 267.90 0.083 1 0.466 9 秩和检验化验费用(元) 3 774.40±2 735.40 3 121.40±1 239.90 0.164 1 0.869 6 秩和检验检查费用(元) 18.73±6.51 19.08±6.54 -1.668 5 0.095 7 秩和检验治疗费用(元) 371.10±2 213.90a 39.56±38.02 -2.417 4 0.015 6 秩和检验材料费用(元) 1 917.10±5 172.70a 853.00±1 162.80 -2.281 7 0.022 5 秩和检验床位费用(元) 678.80±2 359.90a 323.80±501.90 -2.415 8 0.015 7 秩和检验护理费用(元) 378.30±2 596.20a 61.93±60.93 -2.515 7 0.011 9 秩和检验其他费用(元) 291.30±543.50 119.40±158.90 -1.857 9 0.063 2 秩和检验总费用(元) 26 944.60±21 538.60 23 935.10±12 454.10 -0.545 0 0.585 7 秩和检验日均费用(元) 3 402.20±1 408.30 4 128.50±2 022.60 2.195 4 0.028 1 秩和检验住院天数(d) 9.12±8.59 7.42±6.87 -1.827 5 0.067 6 秩和检验

2.3.2 成本-效果分析在CHE指标方面，观察组与对照组相比，观察组为具有成本-效果比的优势方案，观察组较对照组每升高1单位CHE需多花12.20元；在HA降低值指标方面，观察组与对照组相比，观察组为具有成本-效果比的优势方案，观察组较对照组每降低1单位HA需多花30.02元。见表6。

表6 两组患者成本-效果比较

2.3.3 单因素敏感性分析单因素敏感性分析结果显示，成本和效果波动不影响分析结果，成本-效果分析结果具有稳健性。见表7～8。

表7 单因素敏感性分析结果-成本或效果下调10%

表8 单因素敏感性分析结果-成本或效果上调10%

3 讨论

慢性乙型肝炎发生后，患者肝细胞出现炎症坏死，肝组织内细胞外基质大量增生并沉积，致使肝窦出现毛细血管化改变，促使肝小叶、汇管区出现纤维化，进一步发展为慢性乙型肝炎肝硬化[7]。慢性乙型肝炎患者出现肝硬化后，疾病继续进展，可引发失代偿或HCC[8]。失代偿期慢性乙型肝炎肝硬化患者会出现腹水、出血、面色灰暗等临床症状，且如果未及时进行干预，易诱发肝性脑病[9]。据中国乙肝随访与临床科研平台（China registry of hepatitis B,CR-HepB）资料统计，目前我国乙型肝炎肝硬化患者约占乙型肝炎患者的15%，40～60岁年龄段为主，占60.6%；绝大多数为男性，占74%；HBeAg阳性者占54%，HBV-DNA＞104 IU/ml者占55%；代偿期乙型肝炎肝硬化占66%，HCC占7%。中国乙型肝炎肝纤维化/肝硬化严重危害人们健康，进行早期诊断及有效治疗具有重要意义[10]。

互结，日积月累，由实至虚，可致气血亏虚，最终中医学认为，乙型肝炎肝硬化属“黄疸”“胁痛”“瘀血”“积聚”等范畴，其主要病机为毒损肝络，气滞血瘀，湿浊积聚，郁而不达，而致毒、痰、瘀导致肝硬化的发生发展[11]。肝爽颗粒为灰棕色至棕褐色的颗粒，味甜、苦，主要成分为柴胡（醋制）、白芍、当归、茯苓、白术（炒）、党参、鳖甲（烫）、蒲公英、虎杖、夏枯草、丹参、桃仁等13味中药。组方以柴胡、党参为君药，白术、当归、丹参、虎杖为臣药，茯苓、白芍、桃仁、鳖甲、蒲公英、夏枯草、枳壳为佐药。君药柴胡抗肝纤维化的主要活性成分是柴胡皂苷，其能明显降低肝纤维化大鼠血清ALT、AST和HA、LN、CLⅣ水平[12]。

本研究基于医院HIS数据研究肝爽颗粒，发现肝爽颗粒能明显改善慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的ALB、AST、ALP、CHE和HA水平。两组均未观察到明显的不良反应。对其成本进行分析，发现肝爽颗粒组的日均费用低于复方鳖甲软肝片组。使用成本-效果分析对两组经济性进行评价，结果表明肝爽颗粒与复方鳖甲软肝片相比治疗慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期患者具有明显的经济优势，可在一定程度上减轻患者的经济负担。

本研究的局限性：1）本研究为基于HIS电子病历信息的单中心回顾性研究，运用真实世界数据，样本量较少、且回顾性周期较短、随访点较少，结果的外推还需更加可靠的数据；2）由于本研究各参数主要源于HIS电子病历信息，效果指标采用部分实验室指标，但在药物经济学评价研究中一般推荐使用如质量调整生命年（QALYs）等终点指标作为效果评价指标。尽管本研究存在局限性，但在分析中予以详细探讨，同时敏感性分析论证了经济性评价结果的稳健性，在今后的研究中可开展长期试验以获得更加详细的数据，进一步佐证肝爽颗粒治疗慢性乙型肝炎肝硬化失代偿期的有效性、安全性及经济性。