微生物-脑-肠轴与脑卒中后抑郁的研究进展

许 慧 李恋秋 周 鑫 刘 辉 叶海敏

(1 湖南中医药大学,长沙,410208; 2 湖南中医药大学第二附属医院,长沙,410005)

脑卒中后抑郁(Post-stroke Depression,PSD)是指发生于脑卒中后,表现出脑卒中症状以外的一系列以情绪低落、兴趣缺失为主要特征的情感障碍综合征,常伴有躯体症状[1]。PSD的发病率为31%[2]。研究表明PSD会面临预后变差,死亡风险增加,存在跌倒、认知障碍、自杀的风险,存在生命质量差和住院费用增加等问题[3]。可见,PSD的危害是多方面的,不仅影响患者神经功能的恢复,也不利于患者日常功能锻炼,因此积极防治PSD十分必要。目前,大量研究发现PSD的发病与微生物-脑-肠轴的异常有密切关系[4-7]。通过查阅国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、Pubmed等数据库,总结微生物-脑-肠轴理论的现代研究与中医理论基础,并在此基础上探讨PSD的发病与治疗进展,以期为临床治疗与研究PSD提供参考。

1 微生物-脑-肠轴

1.1 现代医学理论 研究发现,人体大脑与肠道菌群之间双向交流机制主要通过胃肠道、肠神经系统以及中枢神经系统建立双向沟通,这个将胃肠道功能和中枢神经系统连接在一起复杂而精细的系统,称为脑-肠轴[8]。在这个通路中,肠道微生物群具有重要的作用,研究认为肠道微生物主要通过迷走神经、免疫系统、神经内分泌以及微生物代谢物等通路对脑-肠轴进行调控[9]。故脑-肠轴又被重新定义为微生物-脑-肠轴(Microbiota-gut-brain Axis,MGBA)[10]。YU等[11]对慢性可变应激大鼠抑郁模型研究发现,抑郁症能够改变肠道菌群并影响宿主的代谢表型。ZHENG等[12]对食蟹猴抑郁模型的肠道菌群和脑-肠轴代谢特征分析发现,肠道微生物可能通过MGBA调节外周和中枢甘油磷脂代谢参与抑郁症的发病。

迷走神经属于第10脑神经,从两侧的延髓发出,穿过颈静脉孔,向下到达颈部、胸部和腹部,其分支支配并控制几乎所有的内脏器官。迷走神经包含80%传入纤维和20%的传出纤维,支配消化道,被认为是微生物群信号到达大脑的最直接的神经。研究通过比较动物消耗食物量变化,发现迷走神经切除术后的动物失去对胃肠道的调节[13]。研究人员通过光学方法刺激肠道的迷走神经,发现其能诱导大脑黑质释放多巴胺[14]。在使用粪便菌群移植治疗的慢性轻度应激(Chronic Mild Stress,CMS)动物中进行迷走神经切断术,发现迷走神经切断术其能减弱慢性轻度应激诱导前额叶皮层和海马的白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)水平增加,海马肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)水平增加,且粪便菌群移植能逆转了CMS诱导的行为和生化变化[15]。脂多糖诱导的抑郁小鼠存在肠道菌群组成异常,可以通过膈下迷走神经对其进行调控[16]。摄入有益细菌可通过膈下迷走神经减轻应激引起的焦虑和抑郁样行为;此外,这些抗抑郁类作用在膈下迷走神经切断术后消失[17]。

肠道微生物也可通过调节宿主的免疫系统进而影响中枢神经系统。小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细胞,肠道微生物对于小胶质细胞的成熟是必要的,缺乏微生物群会导致小胶质细胞成熟和分化产生缺陷,改变小胶质细胞的形态,进而损害免疫反应。研究发现,通过比较盲肠结扎穿孔小鼠和假手术小鼠胶质细胞相关表达,其中小胶质细胞标志物和星形胶质细胞标志物上调,海马炎症介质的表达增加,同时肠道菌群多样性和丰度的减少,以及肠道菌群产生的短链脂肪酸的主要代谢物的减少[18]。同时小鼠的前额皮质和海马脂质代谢通路紊乱,会改变肠道菌群,导致白质异常和突触功能障碍,增加肠道炎症,降低肠道通透性,导致炎症介质的释放[19]。研究发现缺乏膳食纤维的小鼠在出现肠道微生物群改变的同时,会出现认知能力下降和海马突触小胶质细胞吞噬[20]。而可通过调节肠道微生物群及其代谢产物,增强小胶质细胞的抗炎功能,防止了小胶质细胞的异常吞噬作用,进而改善慢性不可预测的轻度应激导致类似抑郁的行为[21]。研究表明鼠李糖乳杆菌可减轻可卡因诱导的肠道氧化应激和炎症以及神经胶质细胞的活化和运动[22]。其次微生物代谢产物短链脂肪酸(Short-chain Fatty Acid,SCFA)与神经胶质细胞联系广泛,丰富的丁酸盐、丙酸盐和醋酸盐可调节小鼠中的小胶质细胞形态和免疫活化,减轻全身炎症和氧化损伤[23]。以上均表明肠道微生物可通过免疫调节影响神经系统。

下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis,HPA Axis)是神经内分泌系统的重要组成部分,肠道微生物通过HPA轴来调控机体的应激反应,通过母体分离模型研究肠道微生物群在肠道功能受损和生活行为改变中的作用,结果显示,母体分离诱导HPA轴改变是导致早期应激反应异常的关键因素[24]。微生物组成的改变会影响下丘脑室旁核的基因表达,并在应激事件后释放更多的皮质酮,这反过来又会影响HPA轴的发育[25]。同时研究表明压力和焦虑程度的增高会影响感知应激、胃肠道症状、HPA轴的反应性[18]。调节的HPA轴,可进一步改善PSD患者的抑郁症状[26]。在无菌小鼠和大鼠上进行的研究表明,应激不仅改变肠道微生物群,肠道微生物群也改变应激反应和大脑神经化学,使用益生元或益生降低了HPA轴对急性约束或强迫游泳压力的反应[27]。这些数据强有力地证明了肠道微生物群在HPA轴的活动中发挥了重要作用,进而影响应激反应。

微生物代谢产物SCFA可通过血脑屏障进入中枢神经系统参与代谢,特别在影响早期大脑发育、参与细胞信号的转导中起重要作用。其可能会诱导中枢神经系统组蛋白巴豆酰化,影响大脑功能[28]。有学者提出粪便微生物群移植治疗抑郁症的方法,该方法的提出可能与SCFA有关[29]。研究表明,组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylases,HDACs)与大脑发育和一系列神经精神疾病有关,包括抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病等[30],而丁酸、丙酸以及乙酸抑制HDACs的活性,促进组蛋白的过度乙酰化。同时增加SCFA水平,不仅可以缓解神经炎症,还可以通过抑制海马神经元凋亡改善认知衰退和抑郁症状[31]。越来越多的证据支持SCFA在脑-肠轴信号中的关键作用,这种信号改变可能会导致从神经发育障碍,神经退行性疾病的中枢神经紊乱[32]。

1.2 中医理论 中医认为,人体是一个有机的整体,各个脏腑之间是密切相关的。脾、胃、脑、大肠、小肠等脏腑之间关系密切,在生理上、心理上相互协调,病理上相互影响。脑位于人体上部,肠居于腹部,位于人体下部。

从经络循行上来看,《黄帝内经·灵枢·经脉》载:“大肠手阳明之脉,起于大指次指之端……上出于柱骨之会上……属大肠;其支抵胃,属小肠;其支者,以缺盆循颈上颊,至目锐眦……至目内眦,斜络于颧。”[33]《难经·四十七难》曰:“人头者,诸阳之会也。”《重订通俗伤寒论》云:“胃之支脉,上络心脑,一有邪火壅闭,即堵其神明出入之窍,故昏不识人。”《黄帝内经·灵枢·动输》亦云:“胃气上注于肺,其悍气上冲头者,循咽,上走空窍,循眼系,入络脑。”《黄帝内经·灵枢·经别》中也云:“足阳明之正……一上通于心,还系目系。”《东垣试效方》更明确指出“足阳明之别络于脑”。这些经络上的自然联系奠定了心脑与肠之间联系的坚实基础,同时经气周流全身,联系脑肠,不断进行物质信息的沟通。除了经络之外,尚有附属的经筋系统构成二者之间的联系,手阳明经筋“上额角,络头部”,手太阳经筋“连目外眦,上额,结于额角”,由此可见,脑与肠二者之间存在坚实的经络联系。

脑与脾、胃、肠在精微运化中也存在联系。《黄帝内经·灵枢·经脉篇》曰:“人始生,先成精,精成而脑髓生。”《黄帝内经·灵枢·五癃津液别第三十六》曰:“五谷之津液,和合而为膏者,内渗入于骨空,补益脑髓,而下流于阴股。”从脑的生理看,由先天精髓所化,同时也受后天肠所产生营养所供养,方可发挥正常生理功能,脾主运化,胃主受纳,小肠主津,大肠主液,最终精微营养物质的吸收是在肠腑中完成的,这样才可充养精髓,进而补益于脑。《黄帝内经·素问·灵兰秘典论篇》曰:“脾胃者,食廪之官,五味出焉。大肠者,传道之官,变化出焉。小肠者,受盛之官,化物出焉。”肠腑化物将所生精微营养物质通过经络周流布达全身,充养脑髓[34]。

脑为元神之府、脏腑之主。具有主精神思维、感觉、运动、记忆和情志的功能,对五脏所主之神—神、魄、魂、意、志具有统帅作用,是协调、控制诸脏器,保持机体高度统一有序的高级中枢。心藏神,主神明,为“君主之官”“五脏六腑之大主”,脑代心统神,同时脏腑相应,心同时与小肠相表里,脑与肠共属于广义的神。《黄帝内经·素问·宣明五气论篇》曰:“心藏神,肺藏魄,肝藏魂,脾藏意,肾藏志。”人体以五脏六腑为本,其中五脏又为根基,元神一分为五,各司五脏生理活动,以神统之。共同指挥,发挥正常功用,一统全身,这也是中医整体观念的体现。《黄帝内经·灵枢·平人绝谷》曰:“神者,水谷之精气也。”阐述了“神”与“水谷”二者相互为用,神明共统的关系,同时间接证实了脑与肠的密切联系。脑神不足,过度用脑,精神紧张或抑郁,则易致脾虚,思虑不断,不思饮食,纳食减少;反之,思虑过甚,则伤脾伤神,则令人迟寐、不寐,继而损及五脏。

2 基于MGBA理论探讨PSD发病机制进展

PSD可诱导肠道微生物的种类及丰度发生改变,以及微生物代谢产物同样发生差异[35]。关于PSD的研究也越来越聚焦在肠道微生物,以及MGBA在PSD的异常。妙炜等[36]通过将脑卒中抑郁患者的肠道菌群移植至正常SD大鼠,发现与移植正常人的粪便菌群比较,移植脑卒中患者肠道菌群的大鼠体质量下降、快感缺失、活动减少等抑郁症状更明显。因此MGBA通路的紊乱可能是导致PSD患者神经行为出现的原因。但PSD的发病是诸多因素共同作用于人体的结果,其产生机制复杂,尚无明确定论。现有提出的关于PSD的发病主要包括生物学和社会心理学两大机制[37]。主要包括神经解剖学、神经递质、神经内分泌、氧化应激反应、神经营养因子、炎症反应及脑-肠肽等方面[38-39]。目前研究PSD与生物学因素有相关性集中于神经递质、神经内分泌、神经营养因子及炎症反应等方面[40],包括减少的单胺类物质、谷氨酸神经递质变化、HPA轴异常、前额皮层回路异常、神经可塑性及炎症介质的增多[41-44]。

单胺类神经递质神经元主要存在于脑干,神经元的轴突经过丘脑和基底节到达左侧脑叶皮质,该通路主要调节情感功能,脑卒中损伤上述部位可导致单胺类神经元的损伤,从而导致单胺类神经递质的减少,引起抑郁。研究表明5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲肾上腺素(Noradrenalin,NE)水平的降低引起抑郁发生,5-HT与NE的失调是抑郁障碍发生的主要原因[45]。PSD大鼠模型的5-HT、NE、多巴胺(Dopamine,DA)水平下降[46],而中枢神经系统的低水平NE可导致抑郁[47]。临床上已逐渐将此类递质水平变化作为抑郁障碍诊断生物标志物。KRONENBERG等[48]研究发现针刺治疗PSD的可能作用机制是通过激活“边缘系统-中脑功能环路”,上调杏仁核、下丘脑及海马等与情绪相关部位5-HT、NE等单胺类神经递质的含量,进而预防和治疗PSD。5-HT再摄取抑制剂治疗亦能促进神经功能的康复,使抑郁症状迅速改善,缩短PSD病程[49]。脑卒中时释放大量谷氨酸(Glutamate,Glu),激活其受体并与之结合,导致Glu兴奋性毒性增强,使细胞内钙离子水平增加导致钙超载,进而破坏神经元导致抑郁发生[50]。研究发现PSD患者Glu水平的升高与抑郁程度成正比[51]。纪倩等[52]通过动物实验研究认为,电针可通过增加海马区兴奋性氨基酸转运体的表达,改善Glu循环,维持中枢神经系统Glu生理浓度及清除细胞外过量Glu,发挥抗抑郁作用。

脑源性神经营养因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)广泛存在于大脑中枢神经系统内,以海马、大脑皮质、小脑等部位含量最高,其能促进神经元的修复、分化及营养,从而提高单胺递质水平(如DA、5-HT),促进神经再生,对动物学习记忆、认知功能具有重要作用[53]。在相关动物实验中也发现,PSD大鼠海马内BDNF含量明显降低。而针刺能通过提高BDNF含量,提高患者日常生活能力,改善抑郁症状[54-55]。陈韬等[56]发现PSD造模成功后的大鼠BDNF、原肌球蛋白相关激酶B(Tropomysin Related Kinase B,TrkB)阳性细胞数是显著减少的;与模型组比较,四关穴组、太冲穴组及合谷穴组BDNF、TrkB阳性细胞数均显著增高。张英杰等[57]在针刺治疗PSD模型大鼠后,其海马BDNF的表达明显增多。

研究迷走通路的实验发现,在一些动物模型中刺激迷走神经可以增加成年海马神经发生,调节与焦虑和抑郁相关的脑区NE、DA、5-HT的释放,以及增加海马BDNF的表达,改善慢性束缚应激动物的抑郁样行为[58]。

炎症介质是参与免疫炎症反应的一类细胞因子,参与PSD的发病发展,如血清超敏C反应蛋白(High-sensitivity C-reactive Protein,hs-CRP)、TNF-α、血清IL等[59-60]。拮抗炎症介质表达或补充外源性抗炎因子,有益于PSD症状缓解,而抗PSD治疗可引起血清炎症介质变化[61]。各炎症介质通过与自身受体、细胞内信号通路、神经递质或HPA轴等相互作用,参与PSD发病发展[62]。脑卒中后炎症介质释放增多并被激活,导致额叶皮质和基底神经节中的5-HT含量降低,导致PSD的发病[63]。汪洋等[64]发现与PSD组比较,电针组和氟西汀给药组炎症介质IL-1β、IL-6、TNF-α含量减少;BDNF含量增加,神经元明显增多。

HPA轴是调节机体神经内分泌网络的重要通路,与机体摄食、心理、行为等生命活动关系密切。HPA轴亢进导致PSD发病。脑卒中使炎症介质释放增多,进而刺激HPA轴释放糖皮质激素,使血浆皮质醇分泌增加,造成大脑神经元持续损害,进而对患者的情绪、思维等造成影响,诱发PSD的发病[65]。肖夏等[66]认为抑郁大鼠HPA轴呈激活亢进状态,针刺可下调促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素、皮质酮水平,干预中枢和外周HPA轴的各环节,进而产生良好的抗抑郁作用。而肠道微生物群在HPA轴的活动中发挥了重要作用,进而影响应激反应来调控PSD的发病。

因此,MGBA理论能通过各种通路参与PSD的发病,且与中医脑、脾胃、大肠、小肠等脏腑间的联系相符,引进MGBA理论也可以更全面地阐明PSD的发病机制,更符合中医的整体观,更具科学性、可行性。

3 基于MGBA探讨PSD的治疗方法

目前对于PSD的治疗,主要有口服抗抑郁药物、联合心理治疗等疗法。但长期应用抗抑郁药物会引起不同程度的嗜睡、全身无力、胃肠道症状等不良反应,且药物的禁忌证也未得到明确把控。因此,寻求安全有效、稳定持久、不良反应小的治疗方法受到国内外学者的广泛关注。MGBA近年来在PSD中占据关键位置,人们越来越关注通过调节肠道微生物的平衡来治疗PSD的手段。

益生菌是一种对宿主有益的活性微生物,主要有酵母菌、益生芽孢菌、丁酸梭菌、乳杆菌、双歧杆菌、放线菌等肠道菌群,摄入益生菌可改善肠道菌群的组成和功能,通过相应的作用机制改善机体。研究发现益生菌干预后,眶额皮层接受广泛的感觉输入增加,并反过来向涉及情绪处理的区域投射[67]。通过补充益生菌来对癫痫[68]、抑郁[69]等神经精神疾病进行预防或治疗。其有可能可通过降低TNF-α、IL-6、一氧化氮等炎症介质水平和增加神经因子的活性来调节神经炎症反应[70],或通过作用于神经内分泌系统来调节应激诱导的HPA轴的激活[71],而PSD的发病与神经炎症、HPA轴的激活、SCFA的变化密切相关。研究发现,脑卒中抑郁患者在益生菌治疗联合低频重复经颅磁刺激,其抑郁状态、认知功能和运动功能均明显改善,表明益生菌联合低频重复经颅磁刺激对脑PSD确有良好疗效[72]。

除此之外,粪便微生物群移植(Fecal Microbiota Transplantation,FMT)是一种调节宿主微生物群的方法,近来临床研究常使用FMT作为治疗疾病的方法[73]。如抑郁症[74]、代谢综合征或肥胖、非酒精性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝炎、心血管疾病、孤独症谱系障碍和帕金森症等。CHEN等[75]发现,缺血性脑卒中后,肠内SCFA水平降低;移植富含SCFA的粪便细菌,调整肠道菌群并补充丁酸,是治疗缺血性脑卒中的有效方法。同时研究发现通过改变肠道微生物群和SCFA可以改善抑郁症状[76]。郑劼等[77]发现将通过甘麦大枣汤治疗后抑郁小鼠的粪便移植到无菌小鼠中,无菌小鼠脑内的5-HT水平显著升高。临床研究发现FMT在短期治疗后大大降低了患者的焦虑和抑郁症状,并能维持较长时间[78]。其有可能通过抑制炎症反应达到治疗效果[79]。

4 小结

越来越多的证据表明MGBA的失衡可以影响大脑的发育和功能,为PSD的发病机制及治疗方法研究提供了新视角,具有很好的指导价值,这可能是临床治疗PSD的潜在新靶点[80-83]。目前关于MGBA与PSD的发病机制的关联还有待进一步研究。未来可以利用改善胃肠道环境,调节肠道菌群,促进脾胃功能的途径治疗PSD,从而减少药物的使用,虽然目前益生菌、粪便微生物群移植仍处于起步阶段,但其可能成为PSD治疗的新里程碑。

利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。