中药复方治疗腰椎间盘突出症的临床随机对照试验证据图

肖想玉 秦晓宽 杨克新,3 魏 戌,3 孙 凯,3 朱立国,3

(1 山东中医药大学第一临床医学院,济南,250355; 2 中国中医科学院望京医院,北京,100102; 3 中医正骨技术北京市重点实验室,北京,100102)

腰椎间盘突出症(Lumbar Disc Herniation,LDH)是一种常见的脊柱退行性疾病,是由于各种原因引起的腰椎间盘纤维环破裂,髓核突出,进而压迫神经根而导致下腰痛和神经根性腰腿痛的临床综合征[1]。1项流行病学调查显示,LDH好发于25～55岁人群[2],且男性多发于女性,发病部位常为L4～5、L5～S1椎间隙[3]。近年来,随着社会的发展和生活方式的改变,LDH的发病率逐年增高,且患者趋于年轻化[4],极大地影响着患者的工作和生活,也给社会造成了严重的经济负担。

现代医学防治LDH主要以缓解临床症状,改善腰椎功能为主要目的,临床常用的治疗方式有手术治疗和非手术治疗[5],手术治疗主要为通过髓核摘除、开窗减压等方法以缓解神经受压的症状[6],但存在医疗费用较高,容易产生手术并发症及有复发风险等不足之处[7];非手术治疗则通常以口服药物、手法整复、康复理疗等治疗手段为主,与手术治疗比较,非手术治疗创伤小、风险较低[8],患者更加容易接受。有研究表明,80%～90%的患者可通过保守治疗治愈,因此目前多以非手术治疗为主[8-9]。LDH属于中医学“腰痛”“痹证”等范畴,主要由于肾阴肾阳亏损而致筋脉失养,血运乏力,瘀阻经脉而成,故治疗应以补肾益精、活血化瘀、通经止痛为原则[10]。口服中药、中药外敷、针灸、推拿等均为中医的特色治疗手段,在保守治疗LDH上发挥着重要作用,其中中药复方基于整体观及辨证论治,为患者提出具有针对性的个体化方案[11],具有独特优势,已有研究证实中药复方在缓解患者腰痛、改善腰椎功能方面疗效肯定,在临床得到了广泛应用[12],同时也开展了越来越多的相关随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT),但是仍缺少对该领域研究证据的全面分析。证据图是一种新的证据总结方法,通过系统总结所关注问题的研究的基本特征和结果,来展示该领域研究的全貌[13]。本研究通过对中英文8个数据库中近十年发表的中药复方治疗LDH的RCT进行检索和分析,以图表的形式表现当前研究的现状,了解中药复方治疗LDH的优势及存在的问题,以期为该领域后续研究提供数据方面的信息支持。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database,CCD)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine,CBM)、PubMed、Embase、Cochrane图书馆、Web of Science数据库中中药复方治疗LDH的中英文文献,检索日期为2013年1月至2023年2月。检索采用主题词与自由词相结合的方式,中文检索词包括“腰椎间盘突出症”“腰椎间盘”“腰腿痛”“腰痛”“腰痹”“中医”“中药”“中医药”;英文检索词包括“Intervertebral Disc Displacement”“Intervertebral Disc Degeneration”“Intervertebral Disk Protrusion”“Traditional Chinese Medicine”“Decoction”“Formula”等。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 RCT。

1.2.2 研究对象 符合LDH诊断标准的患者,对年龄、性别、病程、合并疾病、地域、种族不限。

1.2.3 干预措施 观察组为口服中药汤剂或中药汤剂联合常规西医治疗,对照组为空白对照、安慰剂对照或常规西医治疗对照。

1.2.4 质量评价标准 采用Cochrane系统评价手册中的风险偏倚评估(ROB)1.0工具[14]，对最终纳入的文献进行方法学质量评价，评价内容包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、结局数据完整性、选择性报告偏倚等7个方面，分别作出“低偏倚风险”“偏倚风险不确定”“高偏倚风险”的评价。

1.3 排除标准 重复发表的文献;中医护理相关文献;无法获得全文的文献。

1.4 资料提取 由2名研究者按照文献纳排标准独立进行文献筛选、信息提取以及交叉核对,通过Note Express V3.7.0.9296文献管理软件进行文献管理,阅读文题和摘要进行初筛,排除与研究主题明显不相关的文献,再对剩下的文献阅读全文进行复筛,在此过程中,记录排除原因,如遇分歧,由第三方协助解决,确定最终纳入文献。使用标准化信息提取表提取文献信息,提取内容包括:发表年份、作者、样本量、干预措施、疗程、结局指标等。

1.5 统计分析 采用文字和图表相结合的方式进行数据分析。文献的年度发表趋势描述采用折线图,证据分布采用气泡图,类别比例分布使用饼状图及条形图。

2 结果

2.1 文献检索结果 共获得相关文献12 981篇,通过初筛和复筛最终纳入102篇文献,其中101篇为中文文献,1篇为英文文献。见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 发文趋势 分析2013年1月至2023年2月发表的102篇中药复方治疗LDH的RCT,文献发表数量总体呈波动性增长的趋势。见图2。

图2 年度发文趋势(篇)

2.3 临床研究规模 对纳入的RCT样本量进行统计,样本量最小36例,最大350例。绝大部分研究的样本量集中在50～100例,其次为100～200例。见表1。

表1 中药复方治疗LDH临床RCT样本量

2.4 文献占比 102篇文献中,共获得64个中药复方,其中关于独活寄生汤的RCT最多,各中药复方治疗LDH的RCT发文量差异较大。见表2。

表2 中药复方治疗LDH的文献量分析

2.5 研究人群特征 目前研究表明LDH可发生于各个年龄阶段人群(15～90岁),但主要好发于中老年人,主要发病年龄集中在20～40岁。3篇研究关注中药复方治疗LDH合并其他疾病的治疗,合并病症分别为坐骨神经痛、椎管狭窄症、马尾神经损伤。

2.6 中医辨证分型 共有64篇研究报告纳入患者的证型。见图3。其中52篇报告证型诊断标准,分别为《中医病症诊断疗效标准》《中药新药治疗腰椎间盘突出症临床研究指导原则》《中医骨伤科学》《中西医结合骨伤科学》《中医病症诊疗标准与方剂选用》《中医内科学》《中医治疗腰椎间盘突出症》《中医外科学》《中医内科常见病诊疗指南(中医疾病部分)》《腰椎间盘突出症中医诊疗方案(试行)》《中医内科常见病诊疗指南》《中医骨伤科病证诊断疗效标准》《中医诊断学》《伤寒论》和《中华人民共和国国家标准·中医临床诊疗术语》。

图3 中药复方治疗LDH的证型分析

2.7 干预措施 纳入的102篇文献中,干预措施为单用中药复方的有15篇,其中独活寄生汤3篇,石氏理气固腰汤1篇,石氏温经强腰汤1篇,自拟腰痛方1篇,除痹止痛汤1篇,加减苁蓉牛膝汤1篇,补肾活血汤1篇,石氏加味逐痰通络汤1篇,自拟活血通瘀汤1篇,加减肾附丸1篇,桂枝附子汤加减1篇,甘草附子汤1篇,章氏腰腿痛方1篇。其余87篇均为联合常规西医治疗,联合西医常规治疗根据使用频次排序分别为手术治疗25篇,非甾体抗炎药23篇,牵引治疗25篇,功能锻炼21篇,营养神经类药物15篇,糖皮质激素13篇,脱水类药物12篇,物理因子治疗9篇,抗生素类7篇,臭氧治疗3篇,鹿瓜多肽注射液1篇,骨瓜提取物1篇,牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液1篇,单唾液酸四己糖神经节苷脂钠1篇,盐酸乙哌立松片1篇。

2.8 疗程 对纳入的102篇文献中常用中药复方的疗程进行分析发现,其中98篇文献报告了疗程,多分布在1～4周时间段,可见中药复方治疗LDH的临床随机试验疗程普遍较短。见表3。其中有37项RCT进行了随访。

表3 中药复方治疗LDH的疗程

2.9 结局指标 102篇文献中结局指标过多且差异较大,为了便于分析,本研究将所有指标大致分为以下10类:1)疼痛类指标:视觉模拟评分法(Visual Analog Scale,VAS)评分、腰痛改良日本骨科学会(Modified Japanese Orthopaedic Association,mJOA)评分、麦吉尔疼痛问卷(McGill Pain Questionnaire Short-Form,SF-MPQ)评分量表、疼痛数字评分法(Numerical Rating Scale,NRS)评分、腰痛、腿痛、麻木刺痛感、腰部及下肢疼痛酸楚感消失时间。2)功能障碍指标:日本骨科协会评估治疗(Japanese Orthopaedic Associationscores,JOA)评分、Oswestry功能障碍指数问卷表(Oswestry Disability Index,ODI)评分、国际脊髓损伤神经分类标准表(American Spinal Injury Association,ASI-A2000)、腰部手术疗效综合评估标准(Low Back Outcome Scale,LBOS)、直腿抬高试验、关节活动度、腰椎活动度、步态跛行、步行困难、运动功能评价(最大步行距离及无痛行走距离)、神经根功能恢复情况。3)影像学指标。4)临床疗效。5)中医证候评分/中医症状积分。6)血液检测指标:血清白细胞介素17、白细胞介素6、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、β-内啡肽、C反应蛋白;血清疼痛介质内皮素1、前列腺素E2、环氧合酶-2、5-羟色胺;血核因子κBp56,蛋白聚糖酶-4 mRNA表达、自由基代谢;全血黏度。7)安全性指标:不良反应/不良事件、并发症、三大常规、肝肾功能、心电图等。8)生命质量指标:健康调查量表36(SF-36)、日常生活能力(ADL)评分、匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)、生命质量测定量表(QOL)、疲劳量表-14(Fatigue Scale-14,FS-14)等。9)经济学指标:住院时间。10)复发率。

气泡图显示,常见中药复方治疗LDH的临床RCT对疼痛类指标、功能障碍指标、临床疗效、安全性指标等方面关注较多,而对于中医证候评分/中医症状积分、影像学指标、血液检测指标、生命质量指标、经济学指标及复发率方面关注较少。见图4。

图4 近十年中药复方治疗LDH的RCT临床评价证据分布

2.10 文献质量评价 纳入的文献中有56篇采用正确的随机分配方法,有4篇采用不合理的分组方案,如按就诊、入院先后顺序等方式,其余文献仅提及随机分组,未描述具体方案。所有文献均未描述分配隐匿方案。所有文献均未说明盲法,2组治疗方案存在较大差异。所有的文献均报告了预先设定的结局指标,部分文献报告了失访、退出等研究的情况。纳入的文献中有1篇文献报告了样本量的计算方法。纳入的文献研究质量普遍不高,随机序列的产生风险偏高,分配隐匿方案不清楚,盲法设计方面存在高风险,绝大多数文献无法判断是否有其他偏倚。见图5。

图5 中药复方治疗LDH的RCT偏倚

3 讨论

本研究通过对近10年中药复方治疗LDH的RCT进行检索,最终纳入102篇文献,采用证据图的方法,对纳入文献的基本特征、临床RCT研究样本量及疗程、文献质量评价、辨证分型情况、结局指标分布等方面进行较为全面的分析,展示中药复方治疗LDH的证据情况,供后续中医药临床试验参考借鉴。

通过分析纳入的文献,发现近10年以来,相关临床研究发文量总体呈波动性增长趋势,且在2020年达到高峰,2023年文献数量较少的原因是未纳入1年的文献。说明随着中医药事业的不断发展,中药临床研究日益受到重视,中药复方治疗LDH始终保持着较高的关注度。本研究共获得64种治疗LDH的中药复方,其中使用频次最高的为独活寄生汤加减,其次为身痛逐瘀汤加减、金匮肾气丸加减等,提示经典名方具有良好的临床使用价值,在缓解LDH症状上疗效肯定,得到了广泛应用;部分为自拟方且使用频率较低,且多来源于不同学术流派产生的秘方、验方、协定处方及临床科研方[15],这些复方都能有效缓解LDH的临床症状,但由于其相关临床研究较少,方法学质量较低,仍需要更多临床研究来验证。这64种中药复方治疗方案中,单个中药汤剂的研究数量较少,中西医结合治疗占据所有研究的85%左右,研究的内容主要为药物的有效性和安全性问题,102篇文献中只有44%既报告了有效性,又报告了安全性指标,且安全性事件的报告不够规范,对不良反应的发生情况、处理措施关注较少,导致难以提供准确的安全性证据[16],因此,必须重视及规范临床RCT安全性研究,才能更科学地指导临床用药。

通过对其临床研究的规模进行分析,发现其样本量多集中在50～100例,占总文献量的66.67%,未来需要更多大规模临床研究来验证中药复方治疗LDH的疗效。同时药物治疗的疗程和用药时长是贯穿治疗过程的核心问题之一[17],有研究指出多数LDH患者经保守治疗6～12周后症状能够得到改善[18-20],因此指南建议对无显著神经损伤的患者一般推荐保守治疗时间为6～12周[21],对纳入研究的疗程进行分析发现,4篇文献未明确报告药物使用疗程,76%的研究疗程集中在1～4周,表明中药复方治疗LDH相关RCT疗程普遍较短。

本文对102篇文献进行了方法学质量评价,发现其质量普遍较低。正确实施随机分组是避免选择性偏倚的保证[22],纳入的文献中有41%未具体描述随机序列的产生方法,4%的文献采用了错误的随机分配方法,随机序列的产生风险较高;有研究表明,使用不充分的隐匿方法或者隐匿方案不清楚的临床试验结果可能会夸大37%的效应估计值[23],本研究纳入文献的分配隐匿均不清楚,也会导致一定的偏倚风险;盲法的使用在一定程度上能够减少干预措施实施过程中和结局指标测量时产生的主观偏倚[24],纳入的文献中均未提及盲法的使用,对临床研究的真实性产生了较大影响;对样本量进行正确的估算可使研究结果更加真实可靠[25],纳入文献中仅1篇文献报告进行了样本量的估算,忽视样本量的计算,可能会造成假阳性或假阴性的结果。因此,在临床研究中需要规范RCT的设计,提高中药复方治疗LDH的RCT质量,促进中医药国际化推广。

辨证论治是运用中医理论对患者的病症及舌脉象进行全面分析,辨别疾病的部位及性质后,再以此来确立治疗方法[26]。在纳入的文献中有64篇报告了患者的中医证型,包括26个中医证型,其中气滞血瘀、肝肾亏虚、寒湿型、肾虚血瘀等证型文献量排名靠前,说明气血及脏腑功能的失调与腰痛可能有着密切关系,腰为肾之府,肾与腰痛联系最为紧密[27];其中有52篇文献在纳入标准中明确了证型诊断标准,涉及15个不同的证型诊断标准,其余文献均未提及证候相关内容,对中药复方治疗不同辨证分型的LDH临床效果难以明确,所以需要在中医药理论指导下,引用合适的证型诊断标准,对受试者的证型进行严格的纳入及排除,以便准确判断在辨证论治条件下中药复方治疗LDH的有效性及安全性,促进中医药研究的规范性及更好发展。

临床研究中,结局指标的选择对疗效评估有着重要作用。结局指标主要是指能够反应患者主观感觉、生理功能变化以及与生存状态相关的指标[28],选择合适的“有效性试验核心结局指标”能够减少临床研究的选择性偏倚,增加研究的一致性及研究价值[29]。在纳入的102篇文献中,对腰腿部疼痛程度、疼痛症状消失时间等疼痛类结局指标,以及腰部和双下肢的功能障碍指标,目前缺乏统一的评价标准,故难以对其效应量进行合并分析,建议临床科研人员参照COMET提供的相关核心指标集来选择结局指标及指标评价标准,若尚无核心指标集,应加快核心指标集的研制工作。

在中医药临床试验中,中医证候评分/中医症状积分作为重要的结局指标之一,本研究纳入的文献中仅有28篇报告了这一结局指标。随着中西医结合的发展,我们提出了病证辨治的科学诊疗模式,“病”即现代西方医学的疾病名称,“证”即中医学的某一证候[30],病证结合进行中医学方药治疗,极大地丰富了现代西方临床医学治疗技术,也拓宽了中医学辨证论治的视野[31],因此,我们应该注重中西医结合的临床诊疗方式,关注中医证候学改善,重视与中医证候相关的结局指标,为中医药治疗方式的临床疗效提供依据,更好凸显中医药治疗优势。此外,纳入文献中大多集中在短期疗效上,仅3篇将复发率作为结局指标之一,37篇文献进行了随访,对于LDH的远期疗效及预后转归关注较少,在未来的研究中应该对中药复方治疗LDH的复发率及远期疗效进行评价,增加随访时间,进一步评价该治疗的有效性及时效性。

4 不足与展望

目前,证据图主要集中在少数几个发达国家,在证据图的关注度方面,我国与西方发达国家还存在很大的差距,尤其是与中医药有关的证据图研究方法,具有很大的发展潜力[32]。本研究首次使用证据图的研究方法对中药复方治疗LDH随机对照试验研究现状进行了分析与展示,为优化中药复方防治LDH的方案优化提供了参考依据。本研究仍存在以下不足:1)限定了检索时间,仅纳入近十年的研究进行分析,未通过临床试验注册平台等其他途径进行文献补充,且只针对了RCT,未纳入队列等研究,对研究的结果以及对结果的推断具有一定局限性;2)本研究仅纳入了中药复方治疗LDH的相关临床研究进行分析,忽视了中医药其他治疗手段的研究现状,对中医药防治LDH的证据评估不够全面;3)证据图展示内容有限,未来需要进一步规范证据图的制作流程,探索更多的呈现方式,使研究内容更加全面充实,以及搭建网络数据库,以便于查找及溯源,促进中医药循证研究的科学性。

利益冲突声明:无。