中药治疗脓毒血症作用机制的研究进展

王 旭 曲艳平 贺文廷 董 浩 范智东

(大理大学 临床医学院[大理大学 第一附属医院]麻醉科,云南 大理 671000)

脓毒血症是机体对感染反应失衡,导致严重危及生命的多器官功能障碍[1]。近年来,尽管医学技术已有长足发展,但脓毒血症依然是严重危害人类健康的重大疾病。仅在2017年,就有1 100万人死于脓毒血症[2],占全球死亡病例总数的19.7%[3]。脓毒血症发病机制十分复杂,可能与肠道菌群紊乱、炎症反应失衡、线粒体功能障碍、内质网应激及免疫功能紊乱等因素有关。目前,抗生素是脓毒血症患者的主要治疗方法,然而过量长期使用抗生素可能导致人体抗生素耐药性增加[4]。若细菌耐药无法得到遏制,脓毒血症的治疗将陷入无药可用的困境。因此,探寻应对耐药菌株的有效药物或方法显得尤为紧迫。中药治疗脓毒血症效果确切且副作用小,从抑制炎症反应、改善微循环、减轻胃肠功能到维持免疫稳态等方面都发挥着重要作用[5]。因此,本综述对近年来中药治疗脓毒血症的机制研究进行梳理,以期为脓毒血症的深入研究和临床防治提供参考。

1 中药治疗脓毒血症的机制

1.1 纠正肠道菌群紊乱

以往对脓毒血症发病机制的研究主要围绕炎症反应激活、免疫调节功能受损、细胞因子生成及内毒素清除或失活等问题[6]。研究表明[7],肠道菌群紊乱与脓毒血症易感性的增加密切相关。脓毒血症会影响肠道菌群结构、破坏菌群多样性。肠道微环境由肠道菌群、黏膜机械屏障和免疫屏障等多种生物屏障构成。脓毒血症的病原体包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌及革兰氏阴性杆菌等[8-9]。肠道微环境紊乱后,致病因子会破坏黏膜屏障,导致胃肠道疾病和系统性疾病[10]。Bao等[11]研究发现,金红汤可增加闭锁小带蛋白-1和粘蛋白-1的表达,改善肠黏膜屏障的完整性,从而抑制肠道中的大肠杆菌向肺部迁移和聚集,从而预防脓毒血症所致的严重急性呼吸道感染。

大黄素是一种广泛存在于植物中的蒽醌衍生物,可与c-Jun 氨基末端激酶-2 结合,抑制核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)介导的过度炎症反应,加强促进激活子蛋白-1(AP-1)介导的紧密连接(tight junctions,TJ)的稳定性,维持脓毒血症小鼠肠黏膜屏障的完整性;此外,大黄素还可增加肠道菌群多样性,降低管腔内细菌的潜在致病性,从而调节肠道菌群[12]。

1.2 纠正炎症反应失衡

炎症反应失衡是脓毒血症发病机制的核心,当病原体侵入宿主时,巨噬细胞摄取病原体并释放促炎细胞因子,引发细胞因子风暴,从而激活自然免疫系统[13-14]。随后,炎症细胞生成多聚蛋白寡聚体,这些分子被激活并聚合,触发由半胱氨酸蛋白酶-1介导的白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和白细胞介素18裂解等一系列反应[15]。生理状态下,促炎和抗炎反应之间的动态平衡维持免疫稳定。然而,脓毒血症的发生会打破这一平衡,使促炎细胞因子表达上调,激活补体和凝血系统,进而诱发细胞因子风暴和多器官功能障碍[16]。

芍药苷是芍药中提取的主要生物活性成分,可降低血清炎症因子和内脏器官中的髓过氧化物酶水平[17]。此外,Cao等[18]发现,芍药苷可通过干扰NFκB信号通路,进而抑制髓系细胞膜受体-1所介导的细胞因子的产生。

人参芽是人参生长数周至数月后早期收获的产物,其人参芽提取物(ginseng sprout extract,GSE)具有潜在的药用价值,可以用于控制脓毒血症[19]。Hwang等[20]研究发现,GSE 可以显著改善脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的全身炎症反应,减轻肺和肝脏组织的损伤,降低组织和血清中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白介素-6和IL-1β等炎症细胞因子水平。

6-姜酚是生姜的主要活性成分,具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化和神经保护等功效。研究表明[21],6-姜酚可通过作用于核因子E2-相关因子2/血红素氧合酶-1信号轴,抑制NOD 样受体3炎性体的激活,从而抑制氧化应激和炎症反应。鉴于炎症反应失衡是脓毒血症发生发展的中心环节,控制炎症和氧化应激可能是中药治疗脓毒血症的关键步骤。

1.3 纠正线粒体功能障碍

线粒体功能障碍在脓毒血症患者的多脏器衰竭和死亡过程中扮演着重要角色。炎症因子参与线粒体的能量代谢调控,其中TNF-α在脓毒血症免疫应答中占据关键地位,其与多种受体的结合促进神经酰胺的释放,并增加活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成,进而导致线粒体受损,ATP 合成减少、ROS生成增多,诱发氧化应激反应[22]。

葛根素是从粉葛根中提取的异黄酮分子,广泛应用于心脏保护、神经保护、抗氧化、抗炎及镇痛等领域[23]。Chang等[24]发现,葛根素可逆转LPS导致的酶活性下降,恢复线粒体中的腺苷二磷酸、碱性磷酸酶和腺苷单磷酸水平。显著降低LPS诱导的大鼠胚胎心肌细胞(H9c2)内ROS水平,通过调节动力蛋白相关蛋白1(Drp1)和丝裂酶1,减轻线粒体受损。此外,Xing等[25]发现,人参皂苷Rg3可通过激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated kinase,AMPK)信号通路来改善线粒体功能障碍,从而减轻脓毒血症对细胞和器官的损伤。综上,中药可通过保护线粒体,减轻细胞凋亡,从而达到治疗脓毒血症的目的。

1.4 纠正内质网应激

内质网(endoplasmic reticulum,ER)是一种重要的膜结合细胞器,具有蛋白质合成、转运、折叠、钙储存以及脂质代谢等重要功能[26]。大量的细胞内扰动会影响蛋白质的正确折叠,错误折叠的蛋白聚积,导致ER 应激。这一反应由三个ER 跨膜传感器启动,包括蛋白激酶RNA 样ER 激酶(protein kinase RNA like ER kinase,PERK)、激活转录因子6以及肌醇需求酶1(inositol-requiring enzyme 1,IRE1)[26-27]。ER 功能障碍表现为ER 应激,而该现象可被脓毒血症所触发。槲皮素作为一种广泛存在于多种蔬菜和水果中的的黄酮类化合物,具有抗炎和抗氧化特性,可抑制黄嘌呤氧化酶活性和脂质过氧化[28-29]。Sang等[30]研究发现,槲皮素可抑制同源蛋白、蛋白质二硫键异构酶、葡萄糖调节蛋白78PERK、肌醇需求酶1α、激活转录因子6 的mRNA 表达水平,表明其对ER应激有抑制作用,对脓毒血症引发的急性肺损伤起到保护作用。

栀子苷元可通过抑制葡萄糖调节蛋白78、PERK、磷酸化真核细胞起始因子2α、同源蛋白等ER应激相关蛋白,减缓ER 应激,从而抑制ER 应激诱导的细胞凋亡,发挥对脓毒血症的治疗作用[31]。此外,也有研究[32]指出,连翘酯苷A 也可通过调节ER应激来发挥其抗炎和抗凋亡作用,从而改善脓毒血症所致的急性肾损伤。因此,调控ER 应激也是中药防治脓毒血症的重要途径。

1.5 纠正免疫功能失调

T 细胞凋亡是导致脓毒血症患者严重免疫抑制的主要原因之一[33],免疫检查点上的程序性细胞死亡受体1与巨噬细胞上的程序性细胞死亡受体配体1(programmed cell death receptor ligand 1,PD-L1)相互作用,引起T 细胞凋亡[34]。紫草素作为传统中药天然产物,已被证实具有抗肿瘤、抗炎和缓解脓毒血症等多重效果[35]。Yuan等[36]研究发现,紫草素通过调节单核巨噬细胞中PD-L1的表达水平,减少脾细胞凋亡,维持T 细胞比例,从而达到治疗脓毒血症的目的。这种作用可能与抑制M2 型丙酮酸激酶(pyruvate kinase isoform M2,PKM2)表达、PKM2在Y105位点磷酸化、PKM2核迁移以及其与PD-L1启动子结合有关。

肠道固有淋巴细胞是机体重要的免疫细胞,构成机体抵御各类病原微生物的第一道防线[37]。其中,三型固有淋巴细胞是肠道固有淋巴细胞的一种亚群,通过分泌白细胞介素17A、干扰素γ颗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子,在淋巴器官形成、上皮屏障维护、肠道炎症调控、抗菌反应等方面发挥关键作用[38]。黄芪,作为一种多年生草本植物,其具有增强免疫系统、保护肝脏、抗应激、抗菌等多重功效[39-40]。Li等[41]研究发现,黄芪通过上调视黄酸相关孤儿受体γt的表达,促进三型固有淋巴细胞的生成,从而改善脓毒血症大鼠的炎性微环境。这一发现表明,黄芪在脓毒血症肠道免疫中起重要作用,有望成为免疫治疗的调节剂。

2 小结与展望

综上所述,中药在脓毒血症防治方面取得了显著成效,在中药治疗脓毒血症中,多种成分共同作用通过纠正肠道菌群紊乱、炎症反应失衡、线粒体功能障碍、内质网应激及免疫功能失调等,从而达到药物治疗效果(见表1)。然而具体的药物成分、作用靶点及机制仍不明确。因此,中药治疗脓毒血症的具体机制仍有待未来进一步研究,有助于拓宽脓毒血症的中药使用范围,为提高脓毒血症患者的临床诊疗效果提供参考。

表1 中药治疗脓毒血症的作用机制