纳米纤维素在药物传递系统中的应用与挑战

苑 蕾 陈 红 李 娜

（1.营口理工学院化学与环境工程学院，辽宁营口，115014；2.玉林师范学院化学与食品科学学院，广西玉林，537000）

药物传递系统的研究和开发是现代医学的重要组成部分。随着纳米技术的发展，新型药物传递系统成为了关注的焦点。目前，现代药物传递系统仍面临药物负载率低、副作用大、靶向性差等问题。

近年来，纳米纤维素因其优异的特性，已成为药物传递系统研究的重要材料之一。纳米纤维素是一种绿色可持续的高分子聚合物，其特殊的物理化学性质使其在多个领域均有潜在的应用价值，如生物质材料和能源、食品科学及医药物护理等。纳米纤维素来源广泛，制备过程相对简单，成本低廉，具有可持续性和较高的经济效益。纳米纤维素具有良好的生物相容性，将其应用于药物传递系统，不易引发生物体内的免疫反应。同时，纳米纤维素具有可生物降解性，可以通过体内自然代谢过程分解，从而降低了其在体内积累的可能性。此外，纳米纤维素可以通过改善药物的溶解性和稳定性，提高药物的生物利用度，进而提高药效。纳米纤维素还可以通过改善药物的靶向性，减少非靶向组织的药物暴露，减少药物的副作用，同时，也可解决现有的药物传递系统载药量少、释放不可控等问题[1]。这些特性使纳米纤维素在药物传递系统中具有广泛的应用前景。因此，研究纳米纤维素在药物传递系统中的应用具有重要的实际意义。

本文从纳米纤维素的制备方法入手，分析了影响纳米纤维素性能的因素，详细阐述了纳米纤维素在药物传递系统的应用研究进展，并分析了其面临的挑战，以期对纳米纤维素在药物传递系统中的应用提供一定参考。

1 纳米纤维素的制备方法

纳米纤维素的制备方法已经得到了广泛研究，包括化学法、物理法、生物法等。然而，现有方法制备的纳米纤维素在医药卫生领域的应用还存在一定的困难，如在使用酸解法制备纳米纤维素的过程中，可能会存在酸残留的问题，其毒性会对生物组织产生影响[2]。近年来，微流控技术作为一种新兴的纳米纤维素物理制备方法，利用微流控芯片上的流体力学效应，对纤维素进行精细处理和控制，制备具有特定性能和形态的纳米纤维素。这种方法具有处理过程可控、纳米纤维素性能可调等优点[3]。生物法制备的纳米纤维素在生物医药领域得到了广泛研究。然而，由于生物法制备的纳米纤维素可能含有微生物或者其代谢产物，可能会存在生物安全问题。Ge 等人[4]提出了一种新型的纳米纤维素生物提取方法，通过超声处理完全去除微生物，降低了纳米纤维素的生物安全风险。

2 纳米纤维素性能的影响因素

2.1 原料来源

原料来源对纳米纤维素的制备和性能有重要影响。木质纤维素和棉纤维素是最常见的纳米纤维素原料，其优点是纤维素含量高、易于获取。近年来，研究者们已开始探索更多的纤维素原料来源，如藻类和农业废弃物等[5-6]。

藻类在自然界中广泛存在，具有较高的纤维素含量，有望成为纳米纤维素制备的新兴原料。基于藻类的纳米纤维素基生物材料在生物医学和制药方面的应用已被广泛探索。Liu等人[7]讨论了(1,3)-β-D-葡聚糖对海藻纳米纤维素中内毒素检测的干扰，并对Cladophora sp.藻类制备的纳米纤维素进行了研究。结果表明，海藻纤维素可浸出的(1,3)-β-D-葡聚糖和内毒素，具有很强的免疫原性，分别为4.7 µg/g和2.5 EU/g，可应用于未来的临床生物医学领域。Gond等人[8]通过化学机械法从蔗渣中获取纳米纤维素，使用盘式扩散法对芽孢杆菌和大肠杆菌进行了抗菌评估，其展现出良好的食品级应用。

2.2 制备条件

纳米纤维素的制备条件，如反应温度、时间、酸碱度等，也是影响其性能的重要因素。Mehdi 等人[9]研究发现，不同浓度的酸处理对纳米纤维素的尺寸和结构有显著影响。在酸解法制备纳米纤维素的过程中，酸浓度、反应温度和时间是关键参数。Arup 等人[10]指出，酸浓度过高会导致纤维素过度降解，过低则无法有效地去除纤维素中的非晶态部分。此外，反应条件在物理法制备纳米纤维素的过程中也同样重要。在机械法制备纳米纤维素的过程中，处理时间和强度可直接影响纳米纤维素的尺寸和分散度。Carmen 等人[11]通过调整高能球磨的时间和频率，可成功得到不同尺寸的纳米纤维素。因此，正确选择和控制反应参数对于制备出符合需求的纳米纤维素具有重要意义。

2.3 后处理方法

后处理方法包括表面改性、功能性材料的复合等，这些过程也会对纳米纤维素材料的性能产生显著影响。在某些应用中，为了改进纳米纤维素的某些性质，如热稳定性、疏水性、抗菌性等，可能需要对纳米纤维素进行表面改性。Johannes 等人[12]研究发现，通过表面硅烷改性，可以显著提高纳米纤维素的热稳定性。Jérémy 等人[13]通过表面接枝聚乙烯醇，成功改善了纳米纤维素的疏水性。纳米纤维素与其他功能性材料复合是另一种常见的后处理方法。复合材料的制备旨在利用纳米纤维素的高比表面积和优异的力学性能的同时，引入其他功能性材料，赋予纳米纤维素材料特定的功能性，以提高产品的整体性能。Jacobs 等人[14]制备了聚乙烯/纳米纤维素复合材料，这种复合材料显示出良好的力学性能。

3 纳米纤维素在药物传递系统中的应用

3.1 药物负载

药物负载是纳米纤维素在药物传递系统中的重要环节之一。药物负载的过程即纳米纤维素与药物产生相互作用，形成稳定的复合物的过程。在这个过程中，纳米纤维素的表面性质，如亲水性或疏水性，对于药物分子的负载起到关键作用。同时，药物的性质，如其大小、形状、电荷等，也会对药物负载产生一定影响。此外，负载反应发生的环境条件，如温度和pH值，也可进一步影响药物负载率和稳定性。

研究表明，纳米纤维素在温度25 ℃、pH 值7.4的条件下对于非甾体抗炎药的负载率高达90%[15]。该条件接近于人体的生理环境，说明在实际应用中，纳米纤维素也可能具有相似的药物负载率。近年来研究表明，通过对纳米纤维素进行化学修饰，可以进一步提高药物负载率和稳定性。

3.1.1 药物负载机制

纳米纤维素的表面性质，如疏水性和疏水性区域均会影响其与药物分子间的相互作用。药物分子可以通过静电吸附、氢键作用、范德华力及疏水作用、ππ 共轭等相互作用，与纳米纤维素结合[16]。Nitin 等人[17]发现了一种通过控制纳米纤维素的疏水性和疏水性区域以实现固定化酶的新方法，将α-淀粉酶固定在以香蕉皮为原料制备的纳米纤维素-十六烷基三甲基溴化铵上，其具有良好的酶负载率和pH值稳定性。Carl 等人[18]发现，改变纳米纤维素的电荷密度，可以影响药物负载。

3.1.2 药物负载率

提高纳米纤维素的药物负载率的方法已被广泛研究。图1为聚丙烯亚胺接枝纳米纤维素用于Doxorubicin 的负载和释放过程。如图1 所示，Doxorubicin 作为一种广泛用于治疗各种类型癌症的化疗药物，已被证实在纳米纤维素中，其药物负载率高达92%[19]。这种高效率的药物负载主要归因于纳米纤维素和药物之间强烈的相互作用。Jyoty等人[20]通过改变纳米纤维素的疏水性/亲水性嵌段比例，成功地将药物负载率从70%提高到了90%以上，进一步证实了通过调控纳米纤维素的性质提高药物负载率的可能性。

图1 聚丙烯亚胺接枝纳米纤维素用于Doxorubicin的负载和释放[19]Fig.1 Poly (propylene imine) dendrimer-grafted nanocellulose: Doxorubicin loading and release behavior[19]

脂质、蛋白质、葡萄糖等生物材料在药物递送的过程中，主要是从2个途径进入细胞，即外源性和内源性途径。因此，在设计这些纳米粒子时必须考虑其对细胞的渗透能力。此外，生物介质和细胞分裂也会影响纳米粒子进入细胞的数量。Salatin 等人[21]综述了纳米粒子尺寸、形状、表面修饰、介质等因素对纳米药物载体细胞吸收的影响。然而，如何在不影响药物稳定性和释放性能的前提下，最大化药物负载率仍是当前研究的一个重要挑战。

3.1.3 药物稳定性

纳米纤维素在维持药物稳定性方面表现出了显著的优势。Puppala 等人[22]研究发现，纳米纤维素可以有效防止抗癌药物Paclitaxel 在储存和运输过程中的降解。Praveena 等人[23]使用纳米纤维素作为载体，成功地保护了抗菌药物Vancomycin 免受高温和湿度的影响，从而防止了药物活性的损失。Klemm 等人[24]的研究发现，纳米纤维素可以有效防止药物的过早结晶，从而提高了药物的溶解速度和生物利用度。这项研究为使用纳米纤维素改善药物的稳定性和有效性提供了新的可能性。

3.2 药物缓释

纳米纤维素可以作为药物缓释系统的基材，有效控制药物的释放速度和时间。这主要归因于纳米纤维素的微纳米结构和相对较大的比表面积，使药物吸附在其表面或内部。在适当的条件下，调节pH 值、温度、湿度等外部环境因素，药物通过扩散或解离等机制缓慢释放。Sohail 等人[25]以纳米纤维素作为载体，成功地将抗生素缓慢释放到需要治疗的区域，有效地抑制了细菌的生长，展示了纳米纤维素在缓释系统中的优势。

3.2.1 药物缓释机制

相比于其他缓释系统，如脂质体、微球等，纳米纤维素具有较高的药物负载率、良好的生物相容性及可调控的药物释放性能。Li等人[26]研究发现，对纳米纤维素进行化学修饰，如氧化或酯化，可以有效控制药物的释放速度。此外，通过对纳米纤维素进行适当的改性，如交联、包覆或负载其他功能分子，可以进一步优化其药物释放性能。这为纳米纤维素在个性化医疗、精准药物输送等领域提供了广阔的应用前景[27]。

纳米纤维素在药物缓释系统中的作用主要归功于其独特的物理和化学性质。纳米纤维素的高比表面积和大量的活性官能团（如羟基），为其提供了丰富的活性位点用于药物的吸附或化学键合，可以提高其药物负载率。纳米纤维素的纳米级尺寸也使其能够有效地穿透生物屏障，如细胞膜，从而提高药物的生物利用度[28]。此外，不同类型的纳米纤维素可能会有不同的药物释放机制。Sun 等人[29]的研究表明，纤维素纳米晶体可以通过扩散机制控制药物的释放，而纤维素纳米纤丝则通过溶胀-侵蚀机制来控制药物的释放。除官能团、纳米纤维素尺寸、类型等因素，纳米纤维素的药物释放行为还可能受到其表面改性的影响。Qing等人[30]的研究发现，通过化学修饰纳米纤维素的表面，改变材料的表面亲疏水性和Zeta电位，可以控制其药物释放的速率和模式。

3.2.2 药物缓释性能

纳米纤维素的缓释性能主要取决于其表面结构（如孔隙度和粒度）、化学组成和表面性质。纳米纤维素的孔隙度和粒度可以影响药物的释放速度和释放模式，较大的孔隙度和粒度通常伴随更快的药物释放。此外，纳米纤维素的化学组成和表面性质也可以通过改变药物与纳米纤维素之间的相互作用的强度，影响药物的释放行为。Auvinen 等人[31]研究发现，纳米纤维素可以有效地控制药物的释放，使其持续数天甚至数周，在需要长期给药的疾病（如慢性疾病）治疗方面具有广阔的应用前景。Gao 等人[32]的研究表明，纳米纤维素可以实现药物的零级释放。综上所述，纳米纤维素在药物缓释方面具有优异的性能。

对纳米纤维素进行适当的改性可以改变药物的释放性能，如通过化学交联可以增强纳米纤维素的机械强度和稳定性，从而降低药物的释放速度；另外，通过表面包覆或负载其他功能分子，可以调控药物与纳米纤维素之间的相互作用，进一步改变药物的释放行为。Wu 等人[33]研究发现，通过交联处理，可以将药物在纳米纤维素中的释放时间延长到几周。Jabir 等人[34]研究发现，通过在纳米纤维素上负载纳米金颗粒，可以实现药物的精确控制释放。

3.3 靶向给药

纳米纤维素具有丰富的表面官能团和稳定的骨架结构，可以对其进行设计或修饰，以实现特定的药物传递，这是其在药物传递系统中的另一重要应用。Shahriari 等人[35]发现通过改变纳米纤维素的表面修饰官能团、纤维素聚合度、制备材料的形状和大小等，可以影响其药物传递目标的选择性。此外，已有一些研究报道了纳米纤维素在靶向给药方面的优异性能，Hafeez 等人[36]研究发现，修饰后的纳米纤维素可以有效地将药物送达肿瘤细胞，从而提高药物的疗效，减少副作用。

3.3.1 靶向给药机制

纳米纤维素的靶向给药机制主要是利用其表面可进行多样化修饰的特性，为药物传递提供定向性和选择性。如通过对纳米纤维素表面进行特定的修饰，增强其对特定细胞类型的亲和性。Kara 等人[37]利用特定抗体修饰纳米纤维素，成功提高了其对肿瘤细胞的识别和靶向性。Talamini 等人[38]通过利用肿瘤特异性抗体修饰纳米纤维素，以增加其对肿瘤细胞的选择性。此外，纳米纤维素材料的形状和大小对其在体内的分布和保留时间也有显著影响。Cañas 等人[39]的研究表明，尺寸较小的纳米纤维素颗粒在血液中能够停留更久，从而有更多的机会与目标细胞接触。同时，特定形状的纳米纤维素可能会与细胞表面的特定受体结构相互作用，提高其靶向性。Chauhan 等人[40]的研究表明，相比球形的纳米纤维素，长条形的纳米纤维素在体内的保留时间更长，因此，更适合作为持续释放的药物载体。Bertrand 等人[41]发现使用纳米纤维素作为药物载体的疗效提高了约40%，同时，对健康细胞的影响减少了30%。这表明纳米纤维素能够有效提高药物的靶向性，进一步提升药物治疗效果，减少对健康组织的毒性。

3.3.2 靶向给药性能

尽管纳米纤维素的靶向给药策略在理论上具有很大的优势，但在实际应用中仍面临着许多挑战，如靶向效果的稳定性等。虽然可以通过表面修饰来增加纳米纤维素的靶向性，但这种修饰结果可能会在体内环境中被降解或者改变。此外，靶向给药策略也可能对人体其他组织产生影响，如非特异性的细胞摄取等。Luo等人[42]开发了一种新的纳米纤维素表面修饰策略，通过更稳定的共价键连接抗体，提高了其靶向稳定性。另外，一些研究正在探索如何通过设计更复杂的纳米纤维素结构以实现其多功能化，在提高靶向性同时降低对其他组织的影响[43]。Chen 等人[44]的研究发现，通过微流控技术可以有效改善纳米纤维素的药物负载率和靶向性。而对于纳米纤维素在临床试验中的应用，已有一些临床试验正在对纳米纤维素在治疗肿瘤等疾病中的作用进行研究[45]。

3.3.3 靶向给药的挑战

纳米纤维素在靶向给药方面仍面临挑战。Nethi等人[46]发现，药物负载率可能受到纳米纤维素表面性质如电荷和亲水性等因素的影响。此外，精确控制药物的释放也存在一定困难，这可能与纳米纤维素和药物分子间的相互作用及其在生物体内的稳定性有关[47]。纳米纤维素对特定细胞的靶向性是另一个挑战，这可能需要通过表面修饰或设计新的纳米纤维素结构来实现。纳米纤维素作为靶向药物载体，其未来研究的方向可集中于通过开发新的药物负载方法以提高纳米纤维素的药物负载率，如共价键合[48]。另一方面，可以探索新的纳米纤维素修饰方法，以改善其药物释放和靶向性能，如引入聚乙二醇（PEG）或者靶向性配体[49]等。

4 纳米纤维素在药物传递系统中所面临的挑战

虽然纳米纤维素在药物传递系统中的应用具有显著的优点，但仍存在许多挑战需要克服。如有效提高药物负载率，精确地控制药物的释放，以及确保纳米纤维素对特定细胞的靶向性。未来的研究方向可以聚焦于开发更有效的药物负载策略、研究更多的纳米纤维素修饰方法以改善其药物释放和靶向性能，进一步探索纳米纤维素在临床中的应用潜力等。

水下混凝土浇筑采用直升导管法施工，根据槽段的尺寸设置导管，管径200 mm，采用法兰盘连接，导管安放根据规范进行。混凝土集中拌制，集中供应。为了保证混凝土浇筑质量，防止墙体夹泥渗漏，浇筑时混凝土面均匀上升，并保证上升速度不小于2.0 m/h，导管埋深在1.0 m至6 m之内。浇筑时派专人对混凝土的上升面进行测量，并及时做好记录。混凝土导管的安装与拆卸由16 t汽车吊配合进行。

4.1 生物安全性

纳米纤维素的生物安全性是评估其在药物传递系统中应用的关键因素之一。生物相容性、可生物降解性和毒性都是生物安全性的重要组成部分。生物相容性是指纳米纤维素在体内能否被接受并无害地存在，这对于其在药物传递系统中的应用至关重要。Liu 等人[50]发现纳米纤维素在体内的生物相容性与其表面特性密切相关。此外，纳米纤维素的可生物降解性也影响着药物的释放速度和持续时间。Klemm等人[51]发现，纳米纤维素的可生物降解性可以通过改变其化学结构来调控，从而控制其对药物的释放。纳米纤维素的药物负载和释放策略也会影响其生物安全性。Dugan 等人[52]通过旋涂法制备了纤维素纳米晶须（CNWs）的径向定向亚单层表面，评估肌细胞在其表面的生长反应。结果表明，肌细胞可以沿着CNWs的表面定向分化生长，在组织工程中有较大的应用潜力。

4.1.1 生物相容性

生物相容性是评估纳米纤维素在生物医学应用中安全性的重要指标。研究发现，纳米纤维素能够被多种细胞类型所接受，包括骨细胞、肌细胞和神经细胞，进而推动其生长和分化[53]。同时，纳米纤维素在体内不会引起炎症反应，显示了其良好的生物相容性[54-55]。此外，纳米纤维素对细胞活力的影响相当微小。Du 等人[56]的研究显示，纳米纤维素的存在可促进细胞的增殖和分化，这在神经细胞中尤其明显。

然而，纳米纤维素的形状和大小可能会影响其与细胞的相互作用[22]。Baek 等人[57]的研究表明，纳米纤维素的形状和大小可能会对其在药物传递系统中的效果产生影响。磷酸化CNC 和壳聚糖形成的复合纳米粒子的形态可以控制为棒状、球状及线圈状。使用复合纳米粒子包裹维生素C形成纳米胶囊可以防止维生素C的提前氧化。具体影响细胞吸收纳米粒子的因素见图2。利用CNC 复合微胶囊封装酵母，CNC 复合微胶囊1～1.3 µm 的外壳可以有效保护酵母，使酵母保留率高达602.35%，在体内储存和运输的过程中，酵母受到保护，然后在胃内触发释放。

图2 影响细胞吸收纳米粒子的因素Fig.2 Factors affecting cellular uptake of nanoparticles

4.1.2 可生物降解性

纳米纤维素作为一种生物质材料，其可生物降解性是评估其生物安全性的重要因素。在许多实验中，纳米纤维素展示出了一定的可生物降解能力，其降解速率取决于纤维素的结构、大小及环境条件。Tran等人[58]研究发现，纳米纤维素在体内约4 周后开始降解，8 周后几乎完全降解。这种适中的降解速率可以保证药物传递的持久性，也避免了长期留存体内产生的安全问题。同时，纳米纤维素的降解产物主要是葡萄糖，是人体正常的代谢物，具有很高的安全性。

虽然纳米纤维素的生物降解性表现良好，但如何准确控制其降解速率以适应不同的应用场景，以及如何通过改变纳米纤维素的物理和化学性质来调整其降解性能，仍存在一定的挑战。De等人[59]发现，通过改变纳米纤维素的交联度，可以有效地控制其降解速率，为进一步优化纳米纤维素的降解性能提供了可能。

4.1.3 毒性

在多项研究中，纳米纤维素表现出低毒性。然而，为了全面评估其毒性，需要对其表面特性、生物相容性、降解性、降解产物、用药浓度、药物释放性能及外界环境等多个方面进行综合考虑。Ni 等人[60]发现，当纳米纤维素的浓度在一定范围内（10～100 µg/mL）时，其对细胞毒性的影响极小。近年来的研究结果表明，纳米纤维素的表面改性可以进一步降低其潜在毒性。Riemens等人[61]发现，硅烷改性纳米纤维素对细胞的毒性更低。此外，纳米纤维素在不同pH值和温度下的毒性可能会有所不同，不同条件下的降解产物也不相同，对此仍需进行深入研究，以确保其在降解过程中不会产生潜在的有害物质。

4.2 工业化生产

纳米纤维素的工业化生产是一个复杂的过程，涉及到许多关键因素。生产工艺的优化、生产效率的提高、生产成本的降低和生产的可持续性均是需要重点考虑的问题。Jaffar 等人[62]通过改变酸水解条件和机械剪切强度，成功提高了纳米纤维素的产率。Raouf等人[63]综述了近年来通过物理、化学、生物或多种方法结合的技术高值化利用农林废弃物（如秸秆、生物质污泥等）的途径，为处理生产过程中的废物提供了一种经济的解决方案。

4.3 规模化应用

纳米纤维素的规模化应用面临着几个关键挑战。首先，纳米纤维素稳定性和质量控制是关键。由于纳米纤维素的微观结构和性能易受生产条件影响，保持其稳定性并实现大规模生产中的质量一致性是一个技术难题。这需要开发更精确、可重复的生产工艺，同时需要采用高精度的在线监测和质量控制技术。其次，市场推广与监管也是一个挑战。由于纳米纤维素是一种新型材料，其应用需要经过严格的安全评估和监管。此外，用户和消费者对纳米纤维素的了解和接受程度也会影响其市场推广。因此，需要更多的研究来评估纳米纤维素的安全性，以增强社会对纳米纤维素的理解和接受程度。

5 结 语

本文通过对纳米纤维素在药物传递系统中的制备和应用进行了详细的论述，表明纳米纤维素在临床医学领域中具有重要的潜力，作为一种药物传递系统载体，具有一定的优越性和广阔的应用前景。

尽管纳米纤维素在药物传递系统中具有显著的优势，但还存在一些挑战和问题。首先，纳米纤维素在药物负载和控制释放策略上仍有待改进，特别是对于具有特殊需求的药物如抗癌药物等。其次，纳米纤维素的生物安全性，如生物相容性、可生物降解性和毒性方面，还需要更多的临床数据来支持。此外，纳米纤维素的工业化生产和规模化应用也面临着许多挑战。

为了解决上述问题，未来的研究方向可集中于以下几点：①开发新的纳米纤维素制备方法和药物负载策略，以优化纳米纤维素的药物负载量和控制释放能力；②进一步深入研究纳米纤维素的生物安全性，并通过临床试验进行验证；③研发更高效、稳定的纳米纤维素生产工艺，并探索其规模化应用的可能性。

综上所述，纳米纤维素在药物传递系统中的应用前景广阔，可在药物传递领域发挥出更大的作用。