加味半夏泻心汤对脾虚胃热型PCOS-IR患者临床疗效及血清IL-4水平的影响*

张家港市中医医院

王丽梅 顾馨予 陈 洁 郁金芬 孙 燕 马 哲(张家港215600)

提要 目的：研究加味半夏泻心汤治疗脾虚胃热型多囊卵巢综合征(PCOS)-胰岛素抵抗(IR)的临床疗效。方法：选择在2022年4月至2023年3月期间就诊于我院的PCOS-IR患者80例。按照随机数字表法，将其分为对照组40例、治疗组40例。对照组应用二甲双胍治疗，治疗组应用加味半夏泻心汤联合二甲双胍治疗。对比2组患者的中医证候积分、性激素水平、糖代谢指标和白介素-4(IL-4)水平。结果：治疗后治疗组有效率为92.5%，对照组有效率为75.0%，治疗组临床疗效及中医证候积分改善情况均优于对照组(P<0.05)。治疗后2组患者血清睾酮(T)、黄体生成素(LH)水平均下降，且治疗组低于对照组(P<0.05)。治疗后2组患者的血清空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等糖代谢指标均降低，且治疗组低于对照组(P<0.05)。治疗后2组患者血清IL-4水平均有升高，且治疗组高于对照组(P<0.05)。结论：加味半夏泻心汤可有效改善脾虚胃热型PCOS-IR的临床症状，提高IL-4水平，调节糖代谢，控制IR，从而治疗PCOS。

多囊卵巢综合征(PCOS)属于育龄期女性常见的一种内分泌紊乱综合征，也是一种复杂的异质性疾病。其拥有如下3个主要特征：无排卵或稀发排卵、高雄激素血症、超声下卵巢呈多囊样改变(PCOM)，此外，大多数情况下PCOS还伴有肥胖、血脂异常、2型糖尿病等代谢性疾病[1-2]。研究发现，这些均与胰岛素抵抗(IR)有着密不可分的关系[3]。因此，在PCOS致病过程中，IR是其重要的病理和生理基础。白介素-4(IL-4)作为一种多功能免疫调节细胞因子，是辅助型T细胞2(Th2)发育的主启动因子，可通过其受体IL-4R靶向多种细胞类型，诱导多重效应[4]。近年研究发现，IL-4可通过IL-4R调节肥胖患者的脂肪组织分解、减少脂质积累、增加体内胰岛素敏感性[5-6]。研究团队根据PCOS-IR患者体质特征，辨其证型属脾虚痰湿，夹有胃热，根据半夏泻心汤所具有的“调寒热、调气机、调虚实”特性，应用加味半夏泻心汤治疗本病，并通过观察治疗前后血清性激素、IL-4、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)的变化，探讨其作用机理，现整理研究结果如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2022年5月至2023年4月就诊于张家港市中医医院妇科的80例PCOS-IR患者。采用随机数字表法将其分为对照组(40例)和治疗组(40例)。治疗前通过我院医学伦理委员会讨论批准(批件号2021-08-28)，已签署知情同意书。对照组年龄20～38岁，平均(30±4.85)岁；体质量指数(BMI)23～30 kg/m2，平均(25.75±2.43)kg/m2；病程8个月～4年，平均(2.57±1.19)年。治疗组年龄21～40岁，平均(30.45±5.04)岁；BMI 23～31 kg/m2，平均(25.93±2.27)kg/m2；病程7个月～5年，平均(2.59±1.11)年。2组患者一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准：根据荷兰鹿特丹PCOS会议(2003年)[7]以及中华医学会发布的PCOS诊治路径专家共识[8]，确立标准实施诊断。(1)PCOS诊断标准：①月经异常如稀发排卵或无排卵；②高雄激素血症的临床表现和/或高雄激素血症；③超声下同一截面卵巢中发现不低于12个直径范围在2～9 mm的卵泡，或患者卵巢的总体积不低10 mL，即卵巢多囊样改变(PCOM)。符合上述标准的2条，同时还须排除如库欣综合征、肾上腺皮质增生征、高泌乳素血症、内分泌肿瘤等其他可能引起高雄激素或导致排卵异常的疾病。(2)IR诊断标准：采用HOMA-IR。HOMA-IR计算公式如下=空腹血糖(FPG)(mmol/L)×空腹胰岛素(FINS)(mIU/L)÷22.5，如结果≥1.66诊断为IR。

1.2.2 中医诊断标准：中医诊断标准制定参考《中医妇科学》[9]、2002版《中药新药临床研究指导原则》[10]以及《中医证候规范》[11]。以下指标舌脉必须满足，另外符合3项即可诊断。月经后期，或闭经，胃脘痞满，食后加重，形体肥胖，手足心热，口中异味，大便黏腻或不爽，舌苔黄厚或白厚，脉沉滑。

1.2.3 纳入标准：(1)符合PCOS诊断标准者。(2)有胰岛素抵抗者。(3)年龄大于20岁，小于40岁。(4)BMI≥23 kg/m2。(5)自愿受试，并已签署知情同意书。

1.2.4 排除标准：(1)不符合纳入标准者。(2)合并患有心脑血管疾病、严重肝肾功能损害、血液系统、精神系统疾患者。(3)年龄≤20岁或≥40岁。(4)中途退出或失访者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组：予二甲双胍口服治疗。二甲双胍片(商品名称：格华止，中美上海施贵宝制药有限公司)，规格：0.5 g×10片×2板，批准文号：国药准字H20023371。用法：1次0.5 g，每日2次，饭后口服，连续服用3个月。

1.3.2 治疗组：予加味半夏泻心汤及二甲双胍治疗。加味半夏泻心汤(制半夏10 g，黄连3 g，黄芩10 g，黄柏、干姜各3 g，陈皮6 g，茯苓12 g，仙灵脾15 g，生黄芪、党参、苍术各10 g，当归12 g，炙升麻、柴胡各3 g，炙甘草6 g)用法：每日1剂，水煎取400 mL，分早晚2次，饭后30 min温服，连续用药3个月。二甲双胍片：药品规格及服用剂量、疗程同对照组。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效评价：疗效标准的制定根据《中药新药临床研究指导原则》[10]和《中医病证诊断疗效标准》[12]：疗效指数(n)计算公式如下：(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分；治愈：n≥90%；有效：90%>n≥33.33%；无效：n<33.33%。

1.4.2 BMI：BMI=体质量/身高2(kg/m2)

1.4.3 性激素水平：月经(或撤退性出血)的第2～3 d上午8：00-9：00空腹抽肘静脉血，测定性激素指标：睾酮(T)、雌二醇(E2)、卵泡剌激素(FSH)、黄体生成素(LH)以及催乳素(PRL)。

1.4.4 FPG、FINS和HOMA-IR计算：患者禁食10～12 h后，在第2 d上午8：00-9：00开始测FPG以及FINS。HOMA-IR计算公式如下：FPG×FINS/22.5。

1.4.5 IL-4的检测：留取晨起空腹血样(肘静脉取血)，离心后取上清，冻存于-80 ℃冰箱，检测方法统一采用酶联免疫吸附实验(ELISA)法，试剂盒来自上海联祖生物科技有限公司。所有操作步骤均按试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 2组患者中医证候疗效比较 治疗后研究组有效率92.5%，对照组有效率为75.0%，治疗组临床疗效明显优于对照组(χ2=4.501，P<0.05)。详见表1。

表1 2组中医证候疗效比较 (例)

2.2 2组患者的证候积分比较 治疗前2组中医证候积分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组患者与本组治疗前相比，中医证候积分均有降低(P<0.05)；与对照组相比，治疗组患者证候积分降低更为明显(P<0.05)。详见表2。

表2 2组患者治疗前后证候积分比较 (分，

2.3 2组患者血清性激素比较 治疗前2组血清性激素比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组T、LH水平均降低，差异有统计学意义(P>0.05)；组间比较，治疗组T、LH降低更明显，差异有统计学意义(P>0.05)，提示治疗组可以更好地改善T、LH。详见表3。

表3 2组治疗前后血清性激素比较

2.4 2组患者糖代谢指标比较 治疗前2组FPG、FINS、HOMA-IR比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组FINS、HOMA-IR水平均较治疗前下降，且治疗组低于对照组(P<0.05)，表明2组均能够降低胰岛素抵抗程度，治疗组效果更好。详见表4。

表4 2组治疗前后糖代谢指标比较

2.5 2组患者IL-4水平比较 治疗前比较2组IL-4无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组IL-4均上升，且治疗组高于对照组(P<0.05)，表明2组均能够提高IL-4水平，治疗组效果更明显。详见表5。

表5 2组治疗前后IL-4水平比较

3 讨论

中医学根据PCOS临床证候，辨其病机多属虚实夹杂或本虚标实，常多脏腑兼病[13-14]。本团队根据PCOS-IR患者多表现为肥胖、易饥、食后脘痞、手足心热、便质黏不爽的临床特点，辨证其为脾虚痰湿，夹有胃热证型。因此调理中焦气机，协调脾胃阴阳是脾虚胃热证PCOS-IR治疗的关键。拟方加味半夏泻心汤治疗脾虚胃热证PCOS-IR患者，组方如下：制半夏，黄连，黄芩，黄柏，干姜，陈皮，茯苓，仙灵脾，生黄芪，党参，苍术，当归，炙升麻，柴胡，炙甘草[15]。其组方原则以半夏为君，其苦辛温燥，可散结除痞、降逆止呕；臣以黄连、黄芩、黄柏之苦寒泄热，清泻上中下三焦之火，结合辛热之干姜，温中散寒，以免苦寒伐胃，君臣相伍，达辛开苦降、寒热平调之效；然寒热互结又缘于中虚失运、脾胃升降失常，故佐以生黄芪、柴胡、升麻，行健脾固中、补气利水之效，党参、苍术、陈皮、茯苓健脾祛湿，辅以当归养血活血，仙灵脾以补肾壮阳、祛风除湿；炙甘草为使药，甘温调补，使诸药相合，共奏健脾清胃，辛开苦降之功。

现代药理研究发现[16]，半夏泻心汤活性成分主要包括槲皮素、山奈酚、木犀草素、β-谷甾醇、豆甾醇等[17]。槲皮素可以调节参与PCOS发病的脂联素、内脂素、葡萄糖转运蛋白-4(GLUT-4)、人新饱食分子蛋白-1(nesfatin-1)和芳香化酶等，并可抑制PCOS大鼠卵巢颗粒细胞凋亡，促进细胞增殖，从而逆转IR[18]。木犀草素可以上调PI3Kp85α、pAKT蛋白水平，改善IR[19]。β-谷甾醇可升高IL-10，降低IL-1β、IL-2、IL-6、IL-16、IL-17及TNF-α水平，通过抑制NF-κB通路发挥抗炎作用[20]。因此，本方具有多靶点全身作用的优势。

既往研究已证实，IR作为PCOS典型的生化特征，同时还是其重要的生理和病理基础[21]。IR指胰岛素靶组织如骨骼肌、肝脏及脂肪细胞等对胰岛素的敏感性降低，肌体的糖代谢和脂类分解代谢的能力下降，从而代偿性分泌高于生理水平的胰岛素，形成高胰岛素血症。高胰岛素常与高雄激素和肥胖并存。由于过量胰岛素的刺激，通过直接作用或经过与胰岛素生长因子-1受体结合，促使卵巢间质及肾上腺合成雄激素，并通过抑制肝脏合成性激素结合球蛋白，使游离T增加。在高胰岛素血症与高雄激素血症的交互作用下，导致下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常，从而引起卵泡发育障碍、月经失调、不孕、多毛、黑棘皮症、痤疮、肥胖等一系列症状[22]。同时肥胖作为PCOS的一个典型表现，也与IR的发生关系密切。有研究显示[23]，肥胖患者体内的脂肪因子通过释放大量活性氧，使得多种炎症信号通路被激活，肌体处于一个慢性低度炎症的状态，或因体内内脏脂肪组织的增加、大量的游离脂肪酸入肝，干扰靶细胞胰岛素信号的转导而诱发肌体IR[24]。

而磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路是调节糖类代谢的主要受体后信号通路，与PCOS-IR的发生发展密切相关[25-26]。IL-4可通过IL-4Ra-STAT6，Src和PI3K/Akt信号传导增加吞噬受体和吞噬作用的表达，IL-4的作用通过IL-4R介导，通过JAK1/JAK3-STAT6途径发出信号[27]，在IL-4/IL-4R相互作用的下游，STAT6信号传导激活了许多细胞内激酶，包括Src、Syk、PI3K和Akt激酶，在调节胰岛素敏感性方面起到重要的稳态功能[28]。同时IL-4通过调节巨噬细胞和单核细胞极化，阻断PI3K/Akt下游炎症通路NF-κB的激活，从而发挥保护作用[29]。因此，IL-4可能通过PI3K/Akt信号通路在PCOS-IR发生过程中起到关键作用。本次研究创新性发现，与对照组相比，加味半夏泻心汤联合二甲双胍可显著提高PCOS-IR患者的IL-4因子水平，为IL-4作为PCOS-IR患者潜在治疗靶点提供了新思路。

本次研究结果显示，与单用二甲双胍治疗脾虚胃热型PCOS-IR患者相比，联合加味半夏泻心汤治疗可更好地改善患者脾虚胃热症状及肥胖体征，改善基础代谢，提高IL-4水平，控制IR，从而治疗PCOS。然而，本研究属于单中心研究，尚存在纳入样本量偏少等不足之处，可能结果存在一定偏倚，今后，将与多中心合作，扩大样本量，以进一步证实本研究的准确性。