Hepatology International｜肝细胞癌中外泌体miR-200b-3p介导巨噬细胞分化的机制

在肿瘤微环境（TME）中存在两种巨噬细胞类型，分别为M1和M2，前者具有抑制肿瘤细胞增殖的功能，而后者具有促进肿瘤细胞侵袭、转移的作用。可见，TME中巨噬细胞的类型决定恶性肿瘤的转归。细胞外囊泡中的特殊类型——外泌体在细胞间信号传递过程中起到重要的作用。外泌体直径30～150 nm，可被TME中的巨噬细胞所吞噬，随后外泌体释放miRNA调节巨噬细胞的表型，例如肝细胞癌（HCC）源性外泌体miRNA促进巨噬细胞分化为M2型，此种外泌体miRNA被当作促瘤因子。因此，深入研究肿瘤源性外泌体在肿瘤进展中的作用成为揭示HCC复发、转移的关键。

来自山东省立第三医院的许莹等通过透射电子显微镜观察、纳米颗粒粒径测量以及生物标志物检测的方法对外泌体进行鉴定，同时基因检测其miRNA差异性表达。外泌体miR-200b-3p被关注并用于体外和在体实验；巨噬细胞中miRNA与ZEB1互作分析通过RNA-pull down技术和荧光素酶基因报告实验进行验证。结果发现，外泌体miR-200b-3p在HCC患者中高表达，被TME中巨噬细胞内吞后通过抑制ZEB1的表达和IL-4的分泌导致M2分化，M2细胞中JAK/STAT信号通路被激活从而促进PIM1和VEGFα过表达，这些细胞因子最终增强HCC细胞的增殖和远处转移，并在HCC细胞和M2细胞之间形成反馈环路。

综上所述，该研究通过验证HCC源性外泌体miR-200b-3p被TME中巨噬细胞吞噬后，与ZEB1 mRNA相结合抑制其蛋白表达，而低表达的ZEB1作为转录抑制因子促进IL-4高表达以及M2分化，进一步地，激活M2细胞内JAK/STAT信号通路，最终阐明引起HCC细胞增殖和远处转移的内在分子机制。为深入认识以外泌体为媒介进行细胞间信号传导促进HCC的发生、发展转归提供科学依据。