温阳活血解毒方泡洗治疗晚期恶性肿瘤化疗后阳虚瘀毒型手足综合征38例*

李天传,陈云莺,张劭琴

[福建医科大学肿瘤临床医学院(福建省肿瘤医院),福建 福州 350014]

手足综合征(hand-foot syndrome,HFS)是化疗后晚期恶性肿瘤常见的不良反应之一。严重的手足综合征会影响患者的生活质量,甚至因此调整药物剂量或停药观察从而影响抗肿瘤疗效[1]。导致手足综合征的常见化疗药物有卡培他滨片、多柔比星脂质体、阿糖胞苷及多西他赛[2]。中医药防治抗肿瘤药物所致手足综合征有较好的疗效,且无明显副作用。2018年12月—2022年12月,笔者采用温阳活血解毒方泡洗治疗晚期恶性肿瘤化疗后阳虚瘀毒型手足综合征38例,总结报道如下。

1 一般资料

选择福建医科大学肿瘤临床医学院收治的38例恶性肿瘤化疗后手足综合征患者。男20例,女18例;年龄25～78岁,平均(48.16±3.52)岁;手足综合征病程7～21 d,平均(14.31±2.27) d;(美国)国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)的分级系统进行HFS的分级[3],Ⅰ级者9例,Ⅱ级者17例,Ⅲ级者12例;鼻咽癌1例,食道鳞癌5例,食管胃交界处腺癌5例,胃体腺癌4例,胃窦腺癌2例,胃印戒细胞癌3例,乳腺癌5例,结肠癌6例,直肠癌2例,胰腺癌3例,胰腺神经内分泌肿瘤2例;治疗方案为单用卡培他滨片者6例,联合奥沙利铂者8例,联合吉西他滨者3例,联合紫杉醇者5例,联合多西紫杉醇者4例,联合贝伐珠单抗者3例,联合伊立替康4例,联合呋喹替尼2例,联合阿帕替尼1例,联合替莫唑胺2例。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照NCI的分级系统标准[3]。Ⅰ级:轻微皮肤改变或皮炎,伴感觉异常(麻木感、针刺感、烧灼感),不影响日常活动。Ⅱ级:皮肤表面完整,伴有疼痛,轻度影响日常活动。Ⅲ级:溃疡性皮炎或皮肤改变(脱屑、水泡、出血、水肿),伴有剧烈疼痛,严重影响日常生活。

2.2 中医诊断标准

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]及参考文献[5-7]拟定阳虚瘀毒型“血痹”“疮疡”诊断标准。主症:①手足皮肤色素沉着,颜色晦暗、青紫、发黑,边界不清,指/趾甲增厚;②手指、足底出现暗红色斑疹,呈粟米粒大小散状分布,严重者在手掌、手背及足背部融合成边界不清的斑片状暗红色斑疹,或伴糜烂。次症:①四肢不温、肢端怕冷;②手足疼痛、麻木,遇寒加重,逐渐影响走路、拿物等正常生活。舌脉:舌质淡或有瘀斑,脉弦细或沉细。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合以上中西医诊断标准者;②年龄25～78岁者;③卡氏功能状态(Karnofsky performance status,KPS)评分[8]≥70分者;④无精神疾病,能够理解该研究涉及量表含义者;⑤能自行或配合填写量表,自愿参加并签署知情同意书者。

3.2 排除病例标准

①手足部有其他皮肤病者;②有药物接触过敏史者;③智力障碍或其他因素不能配合完成量表者;④正在参与其他临床研究者;⑤正在接受激素、抗生素、维生素治疗者。

4 治疗方法

所有患者给予温阳活血解毒方泡洗,药物组成:生黄芪30 g,桂枝15 g,淫羊藿15 g,透骨草30 g,老鹳草20 g,紫草15 g,黄柏15 g。上述中药以1 200 mL冷水浸泡30 min,大火煮开后改小火煎20 min,取药汁800 mL。共煎两次,取汁1 600 mL。待药液温度降为37～40 ℃时泡洗双手及双足,每次30 min,1 d 2次。连续治疗2周。

5 观测指标及方法

5.1 中医证候积分

按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]关于中医证候积分的标准进行评分。包括指/趾皮肤色素沉着、暗红色斑疹,四肢末梢不温,手足疼痛、麻木、溃疡水肿。无症状计0分,轻度计1分,中度计2分,重度计3分。积分越低表示症状越轻。

5.2 手足皮肤反应和生活质量量表积分

采用手足皮肤反应和生活质量量表(hand-foot skin reaction and quality of life, HF-QOL)进行评分[9-10]。包括18个条目,每个条目按手足皮肤反应影响日常活动(活动能力、社交心理、日常生活)程度分为完全不、很少、有时、经常、总是5个维度,分别记为0、1、2、3、4分,每个条目分数相加即为总分。分数越高表示病情越重。

6 疗效判定标准

按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]中相关内容。明显改善:治疗后较治疗前中医证候积分下降>2/3。部分改善:治疗后较治疗前中医证候积分下降1/3～2/3。无效:治疗后较治疗前中医证候积分下降<1/3。

7 统计学方法

8 结 果

8.1 疗效结果

38例患者中明显改善6例,部分改善25例,无效7例,有效率为81.58%。

8.2 治疗前后中医证候积分对比

患者治疗后指/趾皮肤色素沉着、暗红色斑疹、四肢末梢不温,手足疼痛、麻木、溃疡水肿较治疗前减轻,中医证候总积分下降(P<0.01)。见表1。

表1 38例晚期恶性肿瘤化疗后阳虚瘀毒型手足综合征患者治疗前后中医证候积分对比 分,

8.3 治疗前后HF-QOL积分对比

治疗后,HF-QOL积分较治疗前降低(P<0.01)。见表2。

表2 38例晚期恶性肿瘤化疗后阳虚瘀毒型手足综合征患者治疗前后HF-QOL积分对比 分,

9 讨 论

中医古籍无手足综合征记载,根据临床表现可将其归于“血痹”“疮疡”范畴。《黄帝内经》记载:“血凝于肤者,为痹。”《金匮要略》曰:“血痹病从何得之?师曰:‘夫尊荣人骨弱肌肤盛,重因疲劳汗出,加被微风,遂得之。’”[11]指出血痹是正气不足,外邪侵袭,阻滞皮肤经络,气血闭阻不通导致。情志不畅、饮食不慎、起居无节等原因导致肿瘤患者脏腑阴阳失调、正气亏虚、痰瘀毒积聚于内,又化疗药物大多为寒毒之性,攻伐机体,损伤脾胃阳气。脾主四肢,四肢皆禀气于胃,若不得至经,必困于脾,中焦脾胃阳虚而不能温煦、温通所主四肢,阳气不能达于四肢末端,导致四末不温;筋脉失于温煦,不荣则痛,见手足肢节疼痛;阳虚寒凝,气血运行不畅,瘀血阻络,见手足皮肤色素沉着;经脉失养,手足麻木;瘀毒发于表,见疹色暗红;血瘀水停,血不利则为水,水湿溢于肌肤成水肿、水疱;湿、瘀、毒相互搏结脉络,日久则破溃、出血。故手足综合征其病位在手、足,病性为本虚标实,病机为阳虚瘀毒[11]。基于阳虚瘀毒的病机,本研究给予温阳活血解毒方泡洗治疗。方中生黄芪味辛、甘,性温,功擅补气温中、除湿血痹,逐风止痛,善走肌表,鼓舞卫气以畅血行。现代研究[12]认为黄芪有扩张血管、改善微循环、清除氧自由基、修复表皮的功效。桂枝味辛,性温,可补中益气,温经通阳,活血通经,利关节。桂枝所含挥发油主要成分为桂皮醛,具有抗炎镇痛的作用。黄芪配伍桂枝益气而振奋卫阳,固表而不留邪,补气通阳,温经通痹,可改善肿瘤患者阳虚寒凝状态。以上两味共为君药。淫羊藿味辛、甘,性温,有补肾壮阳、祛风除湿之效,可治疗手足痹痛、麻木拘挛、四肢不仁,协助君药补阳通络,为臣药。老鹳草与透骨草性温味苦,具有祛风除湿、通经活络、活血止痛的作用,能通达四肢阳气。老鹳草所含老鹳草素具有抗炎、抗氧化、止痛、抗肿瘤功效,所含水溶性鞣质柯里拉京具有良好的透皮性[13-14]。两者配伍可加强通络止痛功效以治疗手足皮肤麻木肿痛。紫草味甘、咸,性寒,凉血活血,解毒消斑,外用可促进手足皮肤溃疡面愈合,减轻脱屑、出血、渗出等症状,配老鹳草可以活血解毒,收敛生肌。黄柏苦性,有清热燥湿、解毒疗疮之功效,外用可抗菌消炎,消肿祛腐,减轻皮肤表面炎性渗出,与紫草相配可并防温热药太过。诸药相配,共奏益气温阳、活血通络、解毒止痛之效,可减轻晚期恶性肿瘤化疗所致手足综合征的临床症状。此外,中药泡洗可直达病所,正如清代名医徐灵胎所云:“若病有定所,在皮肤、筋骨之间,可用外治法,使药物从毛孔入,通达经络,较服药尤有力。”

本研究显示,采用温阳活血解毒方泡洗治疗晚期恶性肿瘤化疗后阳虚瘀毒型手足综合征,患者的中医证候积分、HF-QOL积分较治疗前改善(P<0.01)。后续需进一步开展多中心、大样本、随机对照临床研究,以推广其临床使用。