机器学习在癫痫疾病诊疗中的应用*

杨德波 牛彩琅 李鹏宏 景 玮

(山西医科大学第三医院/山西白求恩医院神经内科 太原 030032)

1 引言

癫痫(epilepsy)是一种神经系统常见的慢性病[1-3]，具有高致残率和高致死率的特点[4]。癫痫发作的不确定性影响患者生活质量，因此如何提升癫痫发作的预测准确率、癫痫患者的治愈率仍是较大挑战。

人工智能(artificial intelligence，Al)是研究、开发用于模拟、延伸和扩展人类智能的理论、方法、技术和应用系统。机器学习(machine learning，ML)尝试通过计算来近似或模仿人类识别模式。传统的ML模型包括支持向量机(support vector machine，SVM)、决策树、逻辑回归及随机森林等。深度学习(deep learning，DL)是ML领域中一个新的研究方向，主要采用多层神经网络，显著增强了计算能力[5]。近年来，ML 越来越多地应用于各种医疗场景，包括脑卒中诊断[6]、肺栓塞诊断[7]、脑动脉瘤破裂风险预测[8]等。ML在癫痫疾病诊疗中的应用也取得了进展，本文主要对近期ML在癫痫发作预测、癫痫发作检测、癫痫诊断预测、抗癫痫药物(antiepileptic drug，AED)疗效预测及癫痫手术预测方面的应用进行总结分析。

2 机器学习与癫痫发作预测

准确可靠的癫痫预测系统可以在癫痫发作前发出警报，最大限度地减少或避免癫痫发作造成的损害，因此，癫痫发作预测极其重要。通过ML解码癫痫发作前的异常脑电，可以有效进行癫痫发作预测。研究表明，DTAFNet[9]、几何深度学习(geometric deep learning，GDL)[10]、卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)[11]及 SVM[12]等模型显示出良好的癫痫发作预测性能。DTAFNet模型对利用颅内和头皮脑电信号预测癫痫发作均具有良好性能，但该研究未选取最具代表性的患者脑电数据训练基本模型，未进一步提高模型的训练速度。GDL独立受试者癫痫发作预测器在两个数据集上的预测准确率都超过了95%，但其模型所采用的图形生成方法有待改进，以便更好地捕获数据中与对象无关的模式。CNN和SVM模型也显示了良好的预测性能。SVM模型[12]在保持较低的误预测率的同时，提高了灵敏度。但该模型未在属于不同患者的训练和测试数据上执行，进而未收集关于不同患者发作前形态相似性的一些信息。以上研究表明基于脑电信号构建的ML模型可以有效预测癫痫发作，从而减少癫痫发作带来的伤害，见表1。

构建癫痫发作预测模型，对于减少癫痫患者的发作，合理管理用药以及改善生活质量有重要意义。然而，ML临床应用面临重大挑战，包括监管问题、大数据要求和不明确的性能基准[13]。ML通常需要大量、一致的数据集训练算法。患者的一般情况、不同算法解决方案和统计分析等因素可以积极影响癫痫发作预测的有效性和可行性[14-15]。

3 机器学习与癫痫诊断预测

癫痫诊断主要依据病史和脑电图，对于没有明确的癫痫发作以及脑电图没有表现出发作间期癫痫样放电(interepisodic epileptic discharges，IED)的患者，诊断需要更长时间。此外，不同癫痫专家对IED的判断不同[16]。因此，基于ML构建癫痫诊断预测模型极为重要，见表2。SVM模型在癫痫诊断预测中也有应用。基于静息状态功能磁共振成像(resting state functional MRI，RS-fMRI)构建SVM模型[17-18]，具有较高准确率和灵敏度，证实了基于有向图度量的SVM模型可作为临床颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy，TLE)诊断的生物标志物。在DL领域，CNN[19]模型在癫痫诊断预测方面也显示出了较好的预测性能，其可能有助于癫痫诊断实践。此外，有研究[20]提出基于正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)的DL模型可有效识别儿童TLE患者的癫痫病灶，可用于癫痫患儿的未来诊断。虽然这些研究样本量有限，但说明了ML技术在成像分析中实现了新的探索。综上，许多研究已经将ML技术应用于成像数据分析。此外，ML技术也能够从临床数据中诊断癫痫。例如，使用SVM，Won D等[21]检查对比增益控制的视觉诱发电位测量，在区分特发性全面性癫痫患者方面获得良好性能。但是，在癫痫诊断预测领域，ML应用推广存在障碍，包括训练数据集的大小、混杂的临床变量以及数据的可收集性和接受的可变性。

表2 癫痫诊断预测的ML方法概述

4 机器学习与癫痫发作检测

4.1 构建癫痫发作检测系统的意义

癫痫发作检测和诊断通常需要长时间监测患者的脑电信号。然而，不同阅图者之间的主观异质性及长时间信号的手动检查过程使其具有挑战性，因此，构建癫痫发作检测系统对于及时识别癫痫发作具有重要意义。

4.2 构建方法

基于脑电图信号[22-23]构建SVM模型，在癫痫发作检测方面具有良好预测性能，更适合便携式/可穿戴设备，同时可加快临床医生发现癫痫并对其进行特征描述。但脑电癫痫识别具有挑战性。DL神经网络方法为脑电信号自动分类研究开辟新途径。研究表明，AnoVAE[24]、BRRM-ONASNet[25]以及CNN[26-27]模型在癫痫发作检测方面具有较高预测准确率(86.68%～100%)，显著提高癫痫检测性能。其中AnoVAE算法具有较高灵敏度和较低假阳性率(false positive rate，FPR)，提高了自动癫痫检测性能。但是该算法是在住院患者中进行评估的，可能会降低在日常生活中的监测性能。BRRM-ONASNet检测系统框架在一定程度上避免了传统ML方法的重要非线性特征丢失现象；对比研究表明，基于BRRM的生物标志物有效地识别了癫痫模式，见表3。

表3 癫痫发作检测的ML方法概述

4.3 癫痫发作检测领域面临的挑战

使用ML技术构建模型，提高了癫痫发作检测性能，对癫痫早期预警、临床管理和靶向治疗具有重要意义。但癫痫发作检测领域仍面临着众多挑战。首先，网络上公共数据集存在不可访问以及不能便捷获取数据问题；其次，可用于癫痫发作检测的数据集记录数量有限；最后，不同数据集采样频率不一致，较难将其集成到DL网络中。建立全面数据集有助于开发准确和稳健的模型。

5 机器学习与抗癫痫药物疗效预测

目前癫痫的主要治疗方法是AED，主要依靠医生主观预测评估药物疗效，缺乏客观有效的生物学指标。因此，构建AED疗效预测模型至关重要。有研究[28]通过评估13种ML算法在预测AED疗效方面的性能，表明随机森林算法性能最佳。该研究可帮助临床医生更好地预测家族遗传性全身性癫痫(genetic generalized epilepsy，GGE)患者的预后。但该研究在进行模型训练时存在一定随机性，最终结果的数据量在实验数据中分布不平衡。有研究[29]将SVM算法与RS-fMRI相结合，在预测AED疗效方面显示出良好性能，为AED病理生理机制和有效性提供关键见解。同样，国内也有相关研究[30]利用SVM算法建立了预测丙戊酸钠血药浓度的模型，其准确度、模型预测值与实际观测值相关性较好，可为临床制订个体化给药方案提供参考。还有研究[31]利用偏最小二乘法(partial least squares，PLS)，对比分析使用左乙拉西坦前后3个月的脑电图特征，成功预测了TLE患者对AED的临床反应。此外，基于DL的Transformer 模型[32]在预测AED疗效中也显示出中等性能。以上研究均证明ML技术在预测AED疗效方面的能力，对癫痫患者药物选择具有指导意义，见表4。

表4 抗癫痫药物疗效预测的ML方法概述

综上，基于ML模型，可有效预测AED疗效，进一步指导医生用药。未来，应考虑应用先进ML技术，解决不平衡分类等问题[26]；同时也应将研究中得到的ML模型在更多的卫生保健环境中进行评估，以进一步确定模型的可推广性[32]。

6 机器学习与癫痫灶定位及癫痫手术结果预测

癫痫对人类健康有严重危害，若明确癫痫灶位置则可进行手术治疗。然而，由于许多患者的 MRI 呈阴性，定位癫痫病灶具有挑战性。基于RS-fMRI 构建的3DCNN模型[33]在识别 TLE 患者癫痫发作区方面显示出较高准确率。定位癫痫灶之后可以对癫痫患者进行术前评估，但尚不确定每位患者的临床特征和术前评估结果如何结合起来影响术后结果。因此，构建癫痫手术结果预测模型具有重要意义。Sinclair B等[34]基于成人癫痫患者术前MRI和PET成像构建多种ML模型，结果均显示出中等预测性能。Yossofzai O等[35]利用7个ML模型预测小儿癫痫术后结果，结果显示XGBoost 性能最佳且优于逻辑回归。从整体上看，上述研究证明ML技术在典型术前评估中获得的复杂、多模态数据具有癫痫手术结果预测能力，可能改善患者选择，见表5。

表5 癫痫灶定位及癫痫手术结果预测的ML方法概述

ML方法越来越多地应用于癫痫手术计划和手术结果预测，针对成人、儿童患者均有相关研究。然而，此类模型应用于临床实践仍需要更大、更多样化的数据集进行进一步证实，并需要增加外部验证相关研究。

7 结语

随着信息化技术的快速发展，ML技术已经在癫痫疾病诊疗研究中得到广泛应用，同时仍面临挑战。一是目前相关研究所用样本量不大，且现有医疗环境在数据共享方面还存在较大壁垒，预测模型准确率有待进一步提高[36]。二是ML技术的外部验证研究非常少，模型应用于临床实践仍需要更大、更多样化的数据集进行进一步证实。三是ML对计算机知识背景要求较高，但目前多数医务工作者对该领域了解不多，使其应用受限。随着ML技术的快速发展，可推荐医务工作者接受ML相关培训，同时加强计算机科学领域与医务工作者的合作[36]。四是在将ML和DL技术引入临床实践之前，要解决以下问题：机器可以学习各种图像特征，包括部分人类无法识别的特征，但是ML的技术机制基本上是无法被理解的。在现实世界中使用机器模型时，如缺乏对工作机制的理解可能会引发法律和伦理问题[37]，过拟合问题尚待解决，必须开发标准化的方法以测试各种机器模型功能，以便在临床实践中普遍以及精确地应用ML和DL技术。