不同剂量泮托拉唑联合奥曲肽治疗肝硬化上消化道出血患者止血效果比较及其对血清一氧化氮、皮质醇影响
2024-01-03阚丽娜杨昊龙孙小媚贾春霞丁秀婷
阚丽娜, 杨昊龙, 刘 微, 孙小媚, 贾春霞, 丁秀婷
北京大学第三医院秦皇岛医院1.消化科;2.风湿免疫科;3.血液透析中心,河北 秦皇岛 066000;4.齐齐哈尔医学院附属第三医院 骨科,黑龙江 齐齐哈尔 161000
肝硬化门静脉高压症(portal hypertension,PHT)是各种慢性、弥漫性肝炎或广泛肝实质损害发展的失代偿期阶段,此阶段患者存在肝细胞坏死、结节形成及纤维组织再生等情况,导致肝内结构发生改变,进而造成门静脉压力升高,促进胃、食管侧支循环建立,造成相应部位管静脉曲张,而相应静脉压力持续升高会导致胃、食管静脉血管破裂,造成上消化道出血(upper gastrointestinal bleed,UGIB),若不及时止血,可导致患者出现失血性休克或肝性脑病,增加死亡风险[1-7]。据统计,我国PHT所致UGIB患者死亡率高达11.7/100 000[8],因此,及时止血及控制出血量是治疗该病的重点[9]。目前,临床上控制出血的药物以生长抑素、质子泵抑制剂等为主。奥曲肽是一类由人工合成的生长抑素,可以有效降低胃功能,起到给消化道止血的作用[10]。泮托拉唑是一类质子泵抑制剂,可以抑制胃壁细胞的质子泵,发挥抑制胃酸分泌、减少溃疡的作用[11]。有学者认为,质子泵抑制剂是抑制胃酸分泌的重要环节,将胃内pH值调至>6.0有利于改善消化道出血预后,降低再出血率,但常规剂量泮托拉唑可能效果不够理想,推荐使用大剂量方案进行治疗[12],因此,临床有关泮托拉唑的使用剂量存在争议。本研究旨在比较不同剂量泮托拉唑联合奥曲肽治疗肝硬化PHT所致UGIB患者的止血效果,并探讨其对血清一氧化氮(nitric oxide,NO)、皮质醇(cortisol,Cor)的影响。现报道如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象 选取北京大学第三医院秦皇岛医院自2020年2月至2022年12月收治的88例PHT所致UGIB患者为研究对象。纳入标准:具有乙型肝炎病史,符合PHT所致UGIB诊断标准[13],经影像学及胃镜检查确诊;年龄18~80岁;无其他严重器质性疾病;临床资料完整。排除标准:无法配合治疗或随访;有药物过敏史;行内镜下止血治疗;患有肝癌;患有精神疾病或沟通障碍。采用随机数字表法将患者分入大剂量组和小剂量组,每组各44例。大剂量组中,男性24例,女性20例;年龄31~69岁,平均年龄(47.21±3.39)岁;病程3~9年,平均病程(6.72±0.84)年;Child-Pugh分级A级21例,B级23例。小剂量组中,男性23例,女性21例;年龄34~68岁,平均年龄(47.50±3.61)岁;病程3~9年,平均病程(6.60±0.70)年;Child-Pugh分级A级22例,B级22例。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。患者及其家属均签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准。
1.2 研究方法 所有患者均针对性接受禁食禁水、肠外营养支持及输血等常规治疗;同时,接受乙型肝炎抗病毒治疗,口服拉米夫定片(安徽贝克生物制药有限公司,国药准字H20103618,规格0.1 g)100 mg/次,每天1次。所有患者均接受奥曲肽(上海丽珠制药有限公司,国药准字H20090274,规格1 ml:0.1 mg)0.4 mg+500 ml 5%葡萄糖溶液静脉泵注,保持速度30 μg/h,根据出血情况调整速度,出血停止后,将奥曲肽剂量减少至0.2 mg/次维持静脉滴注48~72 h。大剂量组在上述治疗基础上接受大剂量泮托拉唑(辽宁亿帆药业有限公司,国药准字H20067169,规格40 mg),80 mg泮托拉唑+100 ml 0.9%氯化钠注射液静脉滴注,1 h内滴完,每天2次;小剂量组接受小剂量泮托拉唑,40 mg泮托拉唑+100 ml 0.9%氯化钠注射液静脉滴注,1 h内滴完,每天2次。两组均持续治疗3 d。
1.3 观察指标 比较两组的止血总有效率、围术期相关指标、血清生化指标水平、不良反应发生率及再出血总发生率。(1)临床治疗效果评价:止血成功,用药后患者呕血症状消失,无黑便,检测血红蛋白指标稳定,胃镜检查无出血症状或抽提胃液变清无血;显效,治疗结束后24 h内无出血;有效,24~72 h内无出血;无效,72 h内仍有出血。止血总有效率=(止血成功+显效+有效)例数/总例数×100%。(2)围术期相关指标:包括输血量、止血时间、症状改善时间、住院时间及胃液pH。置留pH电极于鼻腔或口腔进入,电极导管固定于面颊部,电极连通至盒式pH记录仪,实时监测胃液pH。(3)血清生化指标:于治疗前和治疗后24 h抽取5 ml外周静脉血,离心获得血清后通过硝酸盐还原酶法检测NO水平,通过酶联免疫吸附法检测Cor和超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)水平,通过紫外分光光度法检测血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)水平。
2 结果
2.1 两组止血总有效率比较 大剂量组止血成功15例、显效20例、有效7例、无效2例,止血总有效率95.45%(42/44);小剂量组止血成功12例、显效13例、有效11例、无效8例,止血总有效率81.82%(36/44)。大剂量组止血总有效率高于小剂量组,差异有统计学意义(P<0.05)。
2.2 两组围术期相关指标比较 大剂量组输血量少于小剂量组,止血时间、症状改善时间、住院时间均短于小剂量组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前,两组胃液pH比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组胃液pH均较治疗前升高,且大剂量组高于小剂量组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 两组围术期相关指标比较
2.3 两组血清生化指标水平比较 治疗前,两组NO、Cor、hs-CRP、ACE水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组NO、Cor、hs-CRP、ACE水平均较治疗前降低,且大剂量组低于小剂量组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 两组血清生化指标水平比较
2.4 两组不良反应发生率比较 大剂量组发生寒战发热1例、便秘4例、恶心呕吐3例,不良反应发生率18.18%(8/44);小剂量组发生寒战发热2例、便秘3例、恶心呕吐2例,不良反应发生率15.91%(7/44)。两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。
2.5 两组再出血总发生率比较 大剂量组治疗2、4、6个月后分别发生再出血1、2、1例,再出血总发生率9.09%(4/44);小剂量组治疗2、4、6个月后分别发生再出血3、4、4例,再出血总发生率25.00%(11/44)。随访6个月,大剂量组再出血总发生率低于小剂量组,差异有统计学意义(P<0.05)。
3 讨论
UGIB是一种常见的PHT合并症,其是食管静脉曲张出血破裂导致的胃、食管等部位出血[14-15],这种合并症一般病情较急,病程发展较快,患者时常出现失血性休克或肝性脑病,因此,及时止血和补血是治疗的关键[16]。传统治疗PHT合并UGIB的用药方案主要以“降低门静脉压力,增强止血效果”为原则。奥曲肽能够抑制激素分泌,缓解胃、食管等部位的出血症状,保护胃黏膜[17],是治疗PHT合并UGIB的主要药物。但单独使用奥曲肽治疗PHT合并UGIB虽然可以有效保护胃黏膜、防止出血,但不能很好地预防纤维蛋白血栓溶解诱发的再出血,因此多需联合生长抑素,以有效抑制相关激素的合成及分泌,降低胃功能,改善预后。泮托拉唑作为一种抗溃疡药物,经常被应用于胃溃疡、胰腺炎、溃疡性出血的治疗中[18],其基本药理是在胃液酸性环境下形成环次磺胺,这种产物会特异性结合胃壁细胞质子泵上的巯基,使质子泵丧失分泌酸的功能,从而发挥抑制溃疡及出血的功效[19]。泮托拉唑较传统抗溃疡药物奥美拉唑具有更安全、更稳定、不易与其他药物产生相互作用的优点,可适当进行联合用药来治疗UGIB[20]。泮托拉唑联合奥曲肽可有效缓解胃静脉血管压力,促进凝血,减少胃液过度分泌,治疗PHT合并的UGIB症状。有研究发现,泮托拉唑的用药剂量与其治疗效果、药物之间的相互作用具有直接关系[21]。小剂量用药可能对胃部刺激更小,不良反应更少,且不易影响肝内其他药物的代谢;而大剂量用药能够使药物快速穿透胃壁细胞膜,使胃部环境更趋向于弱酸性,提高药效和持续时间,更加有效地抑制血管内血栓和凝血块被胃酸溶解,预防溃疡症状,治疗效果显著[22]。因此,不同剂量泮托拉唑用药剂量联合奥曲肽治疗PHT合并UGIB的治疗效果及不良反应发生情况值得深入研究。
本研究结果显示:大剂量组止血总有效率高于小剂量组,差异有统计学意义(P<0.05);大剂量组输血量少于小剂量组,止血时间、症状改善时间、住院时间均短于小剂量组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,两组胃液pH均较治疗前升高,且大剂量组高于小剂量组,差异有统计学意义(P<0.05)。这说明,大剂量泮托拉唑联合奥曲肽治疗PHT合并UGIB的效果更好。分析原因:大剂量泮托拉唑对胃壁细胞质子泵的有效抑制使胃液的分泌得到较好的控制,胃环境pH升高,有效缓解了胃部出血引起的不适感并抑制了胃溃疡症状[23];与奥曲肽联合作用使奥曲肽的凝血功能发挥力度加大[24]。有研究发现,NO可以作为调节胃肠黏膜血流稳态的重要介质,当患者出现UGIB症状后,身体会合成NO保护胃黏膜,同时,ACE水平也会上升,用以降低血流压力,缓解静脉曲张症状[25]。另外,身体的免疫系统被激活,炎症反应会参与调节UGIB引起的溃疡症状,Cor、hs-CRP等炎症因子水平会升高[26]。本研究中,治疗后,两组一氧化氮、皮质醇、超敏C反应蛋白、血管紧张素转化酶水平均较治疗前降低,且大剂量组低于小剂量组,差异有统计学意义(P<0.05)。这说明,大剂量泮托拉唑更有利于缓解UGIB引起的炎症反应。本研究结果还显示:两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05);随访6个月,大剂量组再出血总发生率低于小剂量组,差异有统计学意义(P<0.05)。这说明,大剂量泮托拉唑联合奥曲肽安全性更佳。原因在于:与奥曲肽相比,泮托拉唑抗溃疡能力更强,可持续抑制胃酸分泌,控制胃pH处于较高水平,保护胃环境,进而降低再出血率[27];泮托拉唑属于第3代抑制剂药物,相比第1、2代,其经过改造后具有更加稳定且持久的药效,在大剂量的用药方案下,也基本不会导致患者出现过多的不良反应[28],且泮托拉唑能够大大增强患者胃静脉血管凝血功能,减少治疗后再出血的可能性,对患者预后起到积极的作用。
综上所述,80 mg/次和40 mg/次剂量的泮托拉唑联合奥曲肽治疗PHT合并UGIB均可获得良好的临床效果,但80 mg/次泮托拉唑在改善炎症反应及预防再出血方面更具优势。