小剂量甲氨蝶呤治疗幼年型类风湿关节炎的疗效及其急性肝损伤作用

石倩倩, 赵相卓, 王颖, 王京旭

邢台市人民医院 1.药剂科,2.风湿免疫科,河北邢台 054001

幼年型类风湿关节炎(juvenile rheumatoid arthritis,JRA)是指好发于16岁以下儿童、以慢性关节炎为特征的结缔组织疾病[1],欧洲抗风湿病联盟又称此病为幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)。与成人类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)相比,JRA全身症状更多、更突出,导致约1/5患者发生关节永久损害及严重功能障碍[2-3]。

甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)具有很强的免疫抑制作用及很强的抗炎作用,因效果好及耐受性高被广泛应用于JIA的治疗。目前,小剂量MTX(每周5.0～7.5 mg/m2)常作为JIA初始治疗的主要方案[4]。本研究拟探讨不同剂量MTX对治疗JRA患儿的疗效及发生急性肝损伤的关系,以寻找MTX治疗JRA的最佳初始有效剂量。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2020年1月—2021年12月本院收治的JRA患儿126例,采用随机数字表法分为MTX 5.0组(n=64)和MTX 7.5组(n=62)。MTX 5.0组给与MTX(湖南正清制药集团股份有限公司)5.0 mg/m2,MTX 7.5组给与MTX 7.5 mg/m2,两组均口服,每周1次,服用MTX次日均口服一次5 mg叶酸(江苏联环药业股份有限公司),治疗疗程为12周。纳入标准:①符合第四届全国儿科免疫学术会议提出的JRA诊断标准[5];②有使用MTX的指征;③年龄3～16岁;④患儿家属知情同意并签字。排除标准:①对MTX过敏或不能耐受;②合并感染及严重心、肝、肺、肾等器官功能障碍;③全身极度衰竭;④停用改变病情抗风湿病药物<3个月;⑤其他影响JRA疾病活动度的疾病;⑥急慢性肝炎或者是病毒感染引起潜在肝损害风险的基础疾病;⑦药物等导致的肝损伤或者是代谢性肝病等。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 临床疗效

疗效参考美国风湿病学院(American college of rheumatology,ACR)对于RA疾病改善评价标准[6]。根据ACR疗效标准,若治疗结束后患者关节压痛计数和关节肿胀计数改善≥30%,且以下4项参数中至少3项改善≥30%称为ACR30:①疼痛视觉模拟评分;②医生对患者总体病情评估;③物理功能评估;④急性期反应物(红细胞沉降率或C反应蛋白)。参照以上标准,如果改善程度≥50%或≥70%,则分别称为ACR50或ACR70。

1.3 疾病活动度关联指标

治疗前后检测红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)和C反应蛋白(C reactive protein,CRP)。

1.4 肝功能指标

检测两组患者治疗前及治疗结束后2个月肝功能指标,主要包括谷丙转氨酶(glutamic-pyruuic transaminase,GPT)、谷草转氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase,GOP)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)。

1.5 统计学方法

应用SPSS 22.0软件包进行数据分析。计量资料采用t检验;计数资料采用χ2检验,以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组一般临床资料的比较

两组患者性别、年龄、病程、JRA类型等一般资料差异无显著性(P>0.05;表1),具有可比性。

表1 两组一般临床资料比较

2.2 两组临床疗效比较

MTX 7.5组ACR30及ACR50均高于MTX 5.0组(P<0.05;表2)。

表2 两组临床疗效比较 例(%)

2.3 两组疾病活动度关联指标比较

两组治疗后ESR、CRP均较治疗前降低,且MTX 7.5组低于MTX 5.0组(P<0.05;表3)。

表3 两组疾病活动度关联指标比较

2.4 两组肝功能指标比较

两组治疗结束后2个月GPT、GOP、ALP均高于治疗前(P<0.05;表4)。

表4 两组肝功能指标比较 U/L

3 讨 论

JRA是儿童时期常见的慢性风湿性疾病,以慢性关节炎为主要特征,除关节受累外,还可影响眼、皮肤、肺、心血管等多种关节外器官组织,诊治延迟可导致生长与发育障碍、关节畸形、失明等残疾[7]。MTX为二氢叶酸还原酶抑制剂,通过影响核苷酸的合成代谢以抑制DNA的合成,从而发挥抑制炎症和抗增殖的作用[8]。MTX可以通过腺苷受体介导、降低炎症细胞的趋化性和黏附、抑制促炎细胞因子的产生来发挥免疫调节和免疫抑制作用[9]。MTX临床应用广泛,已被用于治疗全身型JIA、少关节型JIA及多关节型JIA等多种JIA亚型[10]。另外,MTX还是治疗RA的基础药物[11],对治疗血管炎、银屑病、系统性红斑狼疮、皮肌炎等其他风湿免疫性疾病也有一定的疗效[12]。

本研究结果显示,治疗12周后两组疗效均有改善,且MTX 7.5组ACR30及ACR50均高于MTX 5.0组,说明治疗后MTX 7.5组的临床疗效优于MTX 5.0组,提示7.5 mg/m2MTX比 5.0 mg/m2MTX疗效更佳。同时,ESR、CRP是反应风湿免疫疾病活动度的指标,ESR、CRP指标越高,风湿免疫疾病活动度越高,病情进展越快。

从长远来看,小剂量MTX的有效性和安全性较高,在临床应用中发现小剂量MTX相关的毒性通常较小,最常见的报告是胃肠道血液系统和肝胆道不良反应[13]。MTX致急性肝损伤的作用机制复杂,目前主要认为其通过氧化应激损伤、叶酸途径和腺苷途径等影响肝功能[14]。本研究显示,两组治疗后GPT、GOP、ALP均高于治疗前,提示5.0 mg/m2和7.5 mg/m2MTX对肝脏的影响轻微且相当,推测原因可能为:①小剂量MTX治疗JIA对肝脏影响较小,有文献报道,长期接受小剂量MTX治疗的儿童肝活检变化微小且可逆[9];②与本研究患儿服用叶酸制剂有关:有研究报道,补充适量叶酸能明显减少MTX引发的肝毒性、胃肠道反应等不良反应[15]。

综上所述,5.0 mg /m2MTX和7.5 mg/m2MTX对肝功能影响轻微且相当,但后者临床疗效更佳,可作为JRA患儿治疗的最佳初始有效剂量。