18F-FDG PET/CT 在滤泡性淋巴瘤诊治中的应用价值

张欢，张晓明，郑立春*

淋巴瘤是目前我国发病率增长速度最快的恶性肿瘤之一，其死亡率居所有恶性肿瘤的第11 位[1]，分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL）两大类。滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL）是NHL 中第2 常见的病理亚型，占8.1%～23.5%，也是惰性淋巴瘤中最常见的类型[2]。FL的预后整体较好，5 年生存率达到80%～90%[3]。但FL 有不同的病理分级，且易复发，由于临床和病理的异质性使得不同个体间预后有很大差异。18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG）PET/CT 能够同时观察到全身受累病灶及葡萄糖代谢情况，是目前诊断淋巴瘤敏感性和特异性最高的影像学检查。不同病理分级FL 的18F-FDG PET/CT表现不同，利用18F-FDG PET/CT 可以监测FL 病人病情和治疗疗效、预测预后，从而指导治疗方案的制定。本文将对近年来18F-FDG PET/CT 在FL 的诊断及分期、不同病理分级、疗效评估及预测预后中的相关研究进行总结。

1 18F-FDG PET/CT 在FL 诊断及分期中的应用价值

1.118F-FDG PET/CT 代谢参数 淋巴瘤可以发生在全身任何部位，最常见的受累部位是淋巴结，部分可累及结外器官。18F-FDG PET/CT 常用的代谢参数包括最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value, SUVmax）、肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume, MTV）和病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis,TLG），其中SUVmax为目前临床中反映葡萄糖代谢情况最常用的半定量指标，测量的是感兴趣区内的最大18F-FDG 摄取值，但只能反映肿瘤代谢最高部位的局部信息，不能体现肿瘤整体代谢情况。MTV 指超过一定阈值的高代谢病灶的容积，通常以41%SUVmax或SUVmax≥2.5 作为阈值[5]，包括全身所有受累病灶的MTV。TLG 则是感兴趣区内标准化摄取均值（mean standardized uptake value,SUVmean）与MTV 的乘积。与SUVmax相比，MTV 和TLG 能够更准确地反映肿瘤整体的代谢负荷情况，是FL 预后的独立预测因子[4]。

1.2 诊断18F-FDG PET/CT 诊断NHL 的敏感性、特异性和准确性均高于CT[6]。一项回顾性研究[7]显示18F-FDG PET/CT 诊断FL 的特异度和准确度（96.9%、97.7%）均明显高于CT（51.5%、64.4%），对淋巴结受累的病灶检出率较CT 增加51%，结外病灶检出率增加89%。另一项研究[8]对治疗前、治疗后及随访期的FL 病人共进行115 人次18F-FDG PET/CT 检查，总体敏感度为98%，特异度为94%，阳性预测值为95%，阴性预测值为98%，与传统的影像学检查（超声、CT 检查）相比有更高的诊断效能。18F-FDG PET/CT 对淋巴瘤受累淋巴结的诊断敏感性和特异性也高于MRI（包括DWI）[9]。国外一项大样本研究[10]对FL 病人一线治疗后的病灶反应进行评估发现，18F-FDG PET/CT 诊断效能优于增强CT。由此可见，18F-FDG PET/CT 是目前诊断FL 的最佳影像学方法。

1.3 分期 目前FL 常采用Ann Arbor 临床分期，根据受累淋巴结数量、区域及结外器官受累情况共分为4 期：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期。2022 年最新的中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南[2]中指出，FL 治疗方案的制定除了与分级有关，还与临床Ann Arbor 分期和肿块大小有关。当Ⅰ-Ⅱ期FL 肿块直径＜7 cm 时采取局部放疗即可，肿块直径≥7 cm 时采用抗CD20 单抗并酌情辅以放化疗及局部手术切除治疗；Ⅲ-Ⅳ期根据有无临床治疗指征进一步确定是否需要治疗。所以，对FL 进行全面准确地分期对于治疗决策的制定有重要意义。FL 最常见的结外受累部位是骨髓，最常累及中轴骨和近端附肢骨，这与红骨髓的分布有关；其次是皮肤和软组织。研究[11]发现当FL 病人有2 个以上结外器官或组织（如骨髓、脾、软组织）受累时能够预测早期临床治疗失败，18F-FDG PET/CT 评估FL 分期较其他影像学检查的准确性更高，可以更好地识别高危病人并指导治疗。有研究[12]显示18F-FDG PET/CT 对原发性结外淋巴瘤的诊断准确度高于CT（82.35%和76.56%），18FFDG PET/CT 能更准确地诊断结外淋巴瘤并调整病人的临床分期。18F-FDG PET/CT 评估为Ⅰ-Ⅱ期的FL 病人均有较高的生存率及较低的复发风险，但FL 的代谢参数SUVmax数值与临床分期无关[13-14]。此外，与超声和CT 检查相比，18F-FDG PET/CT 可使FL 病人的临床分期得到调整，因为18F-FDG PET/CT 能够准确检测出更多淋巴结和结外器官受累病灶，可使8%病人的治疗方案发生改变并获益[5]。

1.4 骨髓侵犯（bone marrow involvement，BMI） 临床中准确评估FL 是否伴有BMI 十分重要，BMI 是FL 国际预后指数标准中的关键因素之一，一旦确定BMI 可提示病人预后不良。18F-FDG PET/CT 是诊断BMI 最准确的无创影像学检查方法，但对FL 病人BMI 的诊断敏感度和特异度只有72%和84%，与骨髓穿刺（bone marrowbiopsy,BMB）相比无明显优势，所以在诊断BMI 方面，18F-FDG PET/CT 不能取代BMB[15]。最新的大型研究由Ródenas-Quiñonero 等[16]对299 例FL 病人行BMB 和18F-FDG PET/CT 检查，分别以2 种检查作为BMI 的标准，以18F-FDG PET/CT 结果为标准时，11 例（3.7%）病人的临床分期上调到Ⅳ期，以BMB 结果为标准时，65 例（21.7%）病人的临床分期上调到Ⅳ期；18F-FDG PET/CT 诊断BMI 的敏感度和准确度分别为40%、70.9%，BMB 的敏感度和准确度分别为85.5%、92.8%，提示BMB 的诊断效能明显优于18F-FDG PET/CT。大多数BMI 的FL 病人18F-FDG PET/CT 表现为多发性放射性摄取增高灶，而大部分（91.2%）骨髓病灶都不位于临床常用的穿刺部位（髂骨顶部），所以单独采用BMB 的诊断效能欠佳。通过18FFDG PET/CT 检查可以显示出BMI 病灶的代谢情况及分布部位，而准确选择BMB 的穿刺部位能大大提高BMI 检出率，因此当两者联合应用时能够更准确地发现BMI，有利于进一步调整治疗方案，从而降低疾病进展的风险。Nakajima 等[17]认为18F-FDG PET/CT 诊断的BMI 是影响病人无进展生存期（progressive-free survival,PFS）和总生存期（overall survival, OS）的独立预测因子，但是BMI 并不会影响晚期FL 病人的预后，因此对于晚期FL 病人，只参考18F-FDG PET/CT 结果即可，无需再行BMB。

2 18F-FDG PET/CT 与FL 病理分级的相关性

2.1 分级 世界卫生组织FL 病理分类根据镜下母细胞个数将FL 分为1～3 级，3 级又进一步分为3A级和3B 级[2]。1 级、2 级和大部分3A 级FL 病人表现为惰性，而3B 级FL 病人表现为侵袭性。不同级别的FL 治疗方案有很大差异，3B 级FL 通常参照弥漫大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B lymphoma,DLBCL）的治疗策略进行治疗，所以准确的FL 分级对于病人治疗方案的制定及预后预测有重要意义。最准确的分级方法是活检病理，但对于FL 病人来说具有时间偏倚性和部位偏倚性，FL 分级可随疾病发展而变化，且不同部位的受累病灶可有不同的病理分级，所以单部位穿刺活检确定病理分级有一定的局限性。而18F-FDG PET/CT 可以全面准确地显示全身病灶的代谢情况，从而精准有效地指导穿刺活检部位及治疗方案的制定[18]。18F-FDG PET/CT 能够检出FL 病人中隐匿性的小病灶，指南推荐各级别FL 均应接受18F-FDG PET/CT，并且对于高级别FL（3A 级和3B 级）的推荐强度要高于低级别FL（1 级和2 级）[2]。不同病理分级FL 病灶间的SUVmax存在重叠，但目前的研究结论并不一致。有研究[19]认为FL 级别越高则受累病灶的代谢活性也越高；也有研究[20]认为SUVmax与FL 分级无关。MTV 和TLG 是18F-FDG PET/CT 中反映肿瘤负荷的代谢参数，但区分低级别与高级别FL 的诊断效能与SUVmax相比未见明显优势，所以目前还不能通过18F-FDG PET/CT取代活检来确定FL 分级[19]。另外，目前18F-FDG PET/CT 研究多针对不同病理分级FL 间的代谢参数，对同一个FL 病人不同受累病灶多位点穿刺得到的病理分级结果与18F-FDG PET/CT 参数间的研究尚缺乏。

2.2 预测组织学转化 FL 病变进展缓慢，在成熟的B 细胞淋巴瘤中，FL 的5 年OS 较高，但可向侵袭性淋巴瘤发生组织学转化，最常转化为DLBCL，每年大约有3%的FL 病人向DLBCL 转化[21]，且高级别FL 发生转化的概率明显高于低级别FL。随着随访时间延长，FL 发生组织学转化概率也随之增长。18F-FDG PET/CT 中SUVmax与肿瘤的恶性程度有关，恶性程度越高则病灶SUVmax也越大。有研究[22]比较了淋巴瘤病人连续2 次18F-FDG PET/CT 检查结果的差异，当FL 受累病灶增多和/或SUVmax增高时，对检出惰性淋巴瘤发生转化有一定的提示意义，以SUVmax＞13 为诊断阈值时，判断FL 向侵袭性淋巴瘤转化的特异度高达95.5%。基线和末期18FFDG PET/CT 上的SUVmax对FL 转化具有预测价值，而中期18F-FDG PET/CT 的SUVmax和多维尔评分（Deauville score，DS）对转化均无提示意义[21]。但Mir 等[23]对549 例FL 病人基线18F-FDG PET/CT 的SUVmax与免疫治疗后发生组织学转化间的关系进行研究发现，对于高肿瘤负荷的FL，根据基线18FFDG PET/CT 中SUVmax高低对病灶进行重新活检判断是否转化并没有意义，FL 发生转化最早是在治疗结束后的6.8 个月，而基线SUVmax反映的是治疗前的肿瘤代谢活性，此时并没有发生肿瘤微环境改变导致的代谢增加。所以18F-FDG PET/CT 代谢参数对不同治疗时期的FL 病人发生转化是否有预测价值仍需要进一步研究。

3 18F-FDG PET/CT 在FL 治疗及预测预后中的价值

3.1 疗效评估方法及预后相关参数 目前NHL 的18F-FDG PET/CT 疗效评价标准中，以DS 为基础的Lugano 疗效评估标准为主。DS 评分标准：1 分，无残留病灶；2 分，病灶SUVmax≤纵隔血池SUVmax；3 分，纵隔血池SUVmax＜病灶SUVmax≤肝脏血池SUVmax；4 分，病灶SUVmax＞肝脏血池SUVmax；5 分，病灶SUVmax高于肝脏SUVmax的2 倍以上。其中，1～3 分为18FFDG PET/CT 阴性，4～5 分为18F-FDG PET/CT 阳性，DS-5 分较DS-4 分的FL 病人PFS 要短。另外，目前较多研究还采用ΔSUVmax、ΔMTV 和ΔTLG 进行疗效评估，分别通过计算基线及治疗后18F-FDG PET/CT参数SUVmax、MTV、TLG 间的差值并除以基线参数获得。治疗前的肿瘤负荷可以作为预测治疗效果及复发的重要因素[24]，但是目前没有文献证明MTV、TLG在预测FL 预后方面优于SUVmax。

除以上代谢参数外，还有研究[25-26]表明靶病灶与肝脏的SUVmax比值（rPET）、距离最远的2 个病灶间的距离（Dmax）均可以作为免疫治疗后疾病进展的独立预测因子，rPET 和Dmax越大则提示病人疾病进展风险越大。rPET 定义为目标病变SUVmax与肝右叶SUVmax之间的比值，能够排除病人个体代谢差异导致的差别；而Dmax可以体现病灶累及的范围，能与MTV 作为互补信息。这些新的代谢参数在FL 病人诊治中的应用价值需要进一步的深入研究证实。

3.2 基线18F-FDG PET/CT Yang 等[27]对采取“观察或等待”治疗方案的低肿瘤负荷的无症状FL 病人进行分析，病人开始治疗的中位时间是28 个月，当基线18F-FDG PET/CT 的SUVmax＞9.5 和TLG＞145.0 g时，建议病人在1 年内开始接受治疗。另一项回顾性研究[28]显示，基线18F-FDG PET/CT 的MTV 和TLG 能识别早期高风险进展的病人，且均与等待治疗时间之间显著相关，而SUVmax与等待治疗时间则不相关。由此可见，对于采取等待治疗的无症状FL病人来说，利用18F-FDG PET/CT 提供的代谢参数信息，可以识别短期内需要治疗的病人并进行及时有效的治疗。有研究[29]分析了FL 病人的基线18F-FDG PET/CT，SUVmax＞9.85 者的5 年PFS（46.36%）低于SUVmax＜9.85 者（85.63%），此外，基线MTV、TLG 也是PFS 和OS 的独立预测因子。

3.3 中期18F-FDG PET/CT 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南[30]推荐采用18F-FDG PET/CT 进行中期及化疗后疗效评估，高级别FL 为Ⅰ类推荐（专家一致推荐），低级别FL 为Ⅱ类推荐（专家基本一致推荐，且争议小）。由于FL 发展隐匿且进展缓慢，病程较长，所以18F-FDG PET/CT 在FL 中的预后预测及疗效评估中的价值仅见少量报道。有研究[31]对行3 个周期免疫治疗后的FL 病人行中期18F-FDG PET/CT 检查发现，SUVmax与PFS 呈负相关，当SUVmax＜3.15 时提示PFS 获益。中期18F-FDG PET/CT 是评估FL 病人预后的重要手段，对FL 病人进行中期疗效评估时，18F-FDG PET/CT 阴性者的PFS 优于阳性者，ΔSUVmax阳性的病人预后更差，ΔMTV＞66.3%和ΔTLG＞64.5%时病人有更好的PFS和OS[32-33]。

3.4 末期18F-FDG PET/CT 有研究[32]表明末期18FFDG PET/CT 对FL 病灶预后预测的敏感度和特异度分别为100%、99%，比其他预后因素（如临床分期等）更有意义，SUVmax及其他代谢参数是PFS 的独立预测因子。末期18F-FDG PET/CT 中采用的DS 评分是FL 病人PFS 和OS 的独立预测因子，当DS≥4分时有较差的PFS 和OS[34]。18F-FDG PET/CT 进行疗效评估时应区分摄取增高灶的性质，治疗后的摄取增高灶往往由治疗后炎症造成，例如单独的肠系膜摄取[35]。但也有研究者[36]对末期18F-FDG PET/CT 对FL 的预后预测价值持怀疑态度，主要是由于PFS结束的定义不够严谨。国外一项多中心研究利用化疗后PET/CT 评估FL 病人的预后，采用PET 完全缓解（PET complete response，PET-CR）替代PFS 预测，发现PET-CR 病人在特定时间后的无进展生存和整体生存的概率更高，但PET-CR 与PFS 这2 个终点事件间没有强相关性，所以对于FL 病人PFS的代替指标仍需要进一步扩大样本量来探讨和研究[37]。FL 病人病情发展缓慢，生存时间长，预后的长期随访有一定困难，因此对PFS、OS 的研究仍需要进一步的深入研究。

4 小结与展望

18F-FDG PET/CT 在FL 诊断和临床分期中的作用已经得到证实，与其他影像学检查相比，其诊断敏感性和特异性最高，尤其对结外器官的诊断准确性更高，能够对FL 病人进行更准确的临床分期，还有助于临床治疗方案的制定。18F-FDG PET/CT 可联合BMB 来提高BMI 的检出率，从而降低疾病进展风险，但还不能完全替代BMB。对于FL 不同病理分级来说，18F-FDG PET/CT 代谢参数与分级、伴有组织学转化之间是否存在相关性尚有争议。基线18FFDG PET/CT 有助于筛选出进展风险较高的病人并及时治疗干预；SUVmax、MTV、TLG 等参数是PFS 和OS 的独立预测因子；在治疗中期、末期的18F-FDG PET/CT 中，利用DS 为基础的Lugano 疗效评估标准对FL 病人进行疗效评估、预测预后，从而及时指导治疗方案的调整。18F-FDG PET/CT 在FL 病人诊治过程中的临床研究会越来越多，临床价值也会越来越明确。