菟丝子的药理作用研究进展

黄明珠,王景龙,崔晓萍,肖新春

(1.陕西中医药大学,陕西 咸阳 712046;2.陕西中医药大学附属医院,陕西 咸阳 712000)

菟丝子是一种传统的补益肝肾类中药,具有补益肝肾、固精缩尿、安胎、明目、止泻之功,临床广泛用于治疗肾虚不孕、阳痿遗精、脂质代谢紊乱、心血管疾病以及骨质疏松等病证[1]。药理研究[2-3]证实,菟丝子药理作用丰富,能有效调节生殖内分泌激素水平、抑制颗粒细胞凋亡和自噬失衡、抑制氧化应激、改善线粒体功能以及调节免疫系统等。目前,已有较多研究涉及菟丝子的化学成分和药理作用。笔者将近年来有关菟丝子的药理研究成果综述如下。

1 菟丝子的研究概述

菟丝子为旋花科植物菟丝子的干燥成熟种子,作为传统中药在临床应用历史悠久。其名最早见于《神农本草经》。《药性论》认为菟丝子“能治男子女人虚冷,添精益髓,去腰痛膝冷”。《景岳全书·本草正》对于其性味归经亦有描述:“味甘辛,气微温。其性能固,入肝脾肾三经。”现代医家在临证时多应用菟丝子治疗肝肾虚弱类疾病滋补肝肾、养血补精[4]。

现代药理学研究表明,菟丝子包含多种活性成分,如黄酮类、酚酸类、多糖类、生物碱类、甾醇类、氨基酸及微量元素等,其中发挥拟雌激素作用的物质主要为菟丝子总黄酮(total flavonoids from Semen cuscutae,TFSC)[5]、槲皮素、金丝桃苷和山柰酚等,这些可作为质量标志物,发挥调节生殖内分泌、抗炎、增强免疫力以及抑制氧化应激等作用[6]。

2 菟丝子的药理作用

2.1 调节生殖内分泌激素水平 生殖内分泌激素水平与女性的卵巢功能密切相关[7]。喻琴等[2]通过肌肉注射氢化可的松复制肾阳虚大鼠模型,并予以菟丝子治疗,发现菟丝子能显著提高大鼠的促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和雌二醇(estradiol,E2)的分泌水平,并不同程度地提高大鼠卵巢中LH受体和FSH受体的基因表达水平。研究证实,TFSC能够有效降低卵巢功能减退大鼠FSH水平和FSH/LH[8-9],TFSC通过调节FSH-环磷酸腺苷信号轴提高卵巢湿质量和卵巢指数[9]。王永霞等[10]将低、中、高剂量的TFSC分组灌胃治疗卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)模型大鼠,发现TFSC可增加卵巢质量及卵泡数量,上调雌激素水平,并且发现相比于模型组和低、中剂量组,高剂量组大鼠的总卵泡和生长卵泡明显增多,大鼠体质量和卵巢指数显著提升,这表明随着TFSC剂量的增加,疗效更加明显,呈现出剂量依赖性。此外,菟丝子通过配伍形成多种核心药对与经典方剂,在卵巢功能减退性疾病的治疗中,其配伍使用频率高居第2位[11]。

2.2 抑制卵巢颗粒细胞(granulosa cells,GCs)凋亡和自噬失衡 GCs作为卵巢的最小功能单位,其过度凋亡可引起卵泡闭锁过多,导致卵巢功能减退[12]。马蔚蓉等[3]研究了金丝桃苷对早发性卵巢功能不全小鼠的治疗作用,证实金丝桃苷能有效抑制促凋亡因子Caspase-3和Bax的表达并上调抗凋亡因子Bcl-2水平,进而抑制GCs凋亡,增加各级卵泡数量,增强卵巢储备功能,并推测该机制是通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B,PI3K/AKT)抗凋亡途径来实现的。李锦英等[13]基于网络药理学研究菟丝子-枸杞子药对治疗POF的作用机制,发现药对的主要活性成分有菟丝子中的黄酮类及醇类,涉及AKT1、肿瘤抑癌基因p53和CASP3等细胞凋亡相关靶点,通过PI3K/AKT和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)等多条通路调控以上主要靶点可抑制GCs凋亡,延缓POF的进展。激活的微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3)在自噬相关基因(autophagy-related gene,Atg)3和Atg7泛素化作用下,与自噬体结合形成LC3-Ⅱ,自噬受体P62为连接LC3-Ⅱ与待降解的泛素化底物的重要蛋白,因此自噬受体P62和自噬因子LC3-Ⅱ水平可作为判断自噬激活程度的重要指标[14]。金丝桃苷能通过下调LC3-Ⅱ和P62的水平,减少自噬小体的形成,逆转GCs自噬过度激活的状态[15]。

2.3 抑制氧化应激 氧化应激主要由细胞产生的活性氧(reactive oxygen species,ROS)过度蓄积所致,与多种常见的疾病关系密切,如糖尿病、癌症、心脑血管疾病等[16]。研究[17]发现,菟丝子多糖能有效清除羟自由基和超氧阴离子自由基等ROS成分,其清除能力与维生素C接近,并呈现量效关系。李利娟[18]研究发现,TFSC可以通过激活细胞外信息调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)/核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)-抗氧化反应元件(antioxidant response element,ARE)信号通路,上调Nrf2、醌氧化还原酶1以及血红素加氧酶1等抗氧化相关蛋白的表达水平,缓解睾丸的氧化损伤。将菟丝子提取物应用于失眠大鼠模型后发现,菟丝子提取物通过增强超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性并降低脂质过氧化物丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量增强大鼠的抗氧化应激能力,显著改善失眠症状[19]。孙晶晶等[20]研究发现,TFSC能降低MDA的含量、提高谷胱甘肽和SOD水平,并下调凋亡基因Fas与FasL的表达水平,进而治疗少弱精子症。此外,菟丝子常用于治疗白癜风,菟丝子的活性成分金丝桃苷可以有效升高黑素细胞线粒体膜电位的氧化应激水平,通过激活AKT并抑制p38磷酸化保护人原代黑素细胞免受氧化损伤[21]。

2.4 改善线粒体功能 线粒体在能量代谢中发挥了不可替代的作用,线粒体功能活动正常是生命活动有序进行的基础,线粒体调控机制异常会导致功能障碍,如三磷酸腺苷合成能力降低、氧化应激以及细胞增殖凋亡稳态失衡等,进而引发多种疾病[22]。王继升等[23]发现,菟丝子-枸杞子药对能有效降低线粒体的膜电位,进而调节精原细胞的生精功能。此外,菟丝子水提物能通过线粒体通路抑制叔丁基过氧化氢诱导的MC3T3-E1细胞凋亡[24]。胡小芳[25]研究TFSC抗大鼠心肌梗死的作用机制,发现其能显著提升线粒体膜上Na+/K+-ATPase、Mg2+-ATPase、Ca2+-ATPase和Ca2+-Mg2+-ATPase酶活性,维持心肌细胞内外离子浓度平衡和细胞膜的稳定性,并能增加能量的产出和利用率。

2.5 调节免疫功能,抑制炎症反应 免疫系统是机体的重要组成部分,发挥着防御、监视以及调控等重要功能,维持机体内环境的稳态。张堃等[26]发现,TFSC通过调节Th1/Th2平衡抑制肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和干扰素-γ的表达,并上调白细胞介素(interleukin,IL)-4和IL-10水平,进而恢复先兆流产大鼠的免疫功能。黄长盛等[27]发现,菟丝子总提物以及菟丝子多糖能有效纠正妊娠期糖尿病大鼠Th1/Th2炎症因子的失衡,抑制促炎因子TNF-α的分泌,上调抗炎因子IL-10的水平,从而改善妊娠结局。雷伟等[28]发现,菟丝子水提物可降低TNF-α和IL-1β含量,并上调IL-10水平,从而改善炎症反应,缓解大鼠腹泻症状。在一定浓度范围内,菟丝子多酚能促进自然杀伤细胞的增殖并增强其功能,进而有效调节适应性免疫[29]。菟丝子生品、盐炙品的黄酮提取物和多糖提取物能提高大鼠巨噬细胞吞噬能力,降低外周白细胞数量,降低T淋巴细胞中CD3+、CD8+T细胞比例,提高(CD3++CD4+)/(CD3++CD8+)比值,显著降低免疫球蛋白M和免疫球蛋白G水平,说明菟丝子具有很好的免疫调节作用[30]。

2.6 降低胰岛素抵抗(insulin resistance,IR) IR主要表现为靶组织对胰岛素的敏感性降低,胰岛素正常生理效应的发挥受到限制,进而引发糖脂代谢紊乱[31]。欧余航等[32]通过网络药理学研究发现,菟丝子通过多成分、多靶点以及多途径调控多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)伴IR,推测其主要药效物质是槲皮素、山柰酚以及金丝桃苷等,涉及多条信号通路,如PI3K-AKT和JAK/STAT信号通路等。赵千影等[33]应用TFSC治疗PCOS模型大鼠,发现TFSC能降低TSH和LH水平,升高FSH和E2水平及排卵率,同时显著下调血清空腹胰岛素水平和IR指数,表明TFSC可改善PCOS大鼠IR,推测其作用机制可能与抑制MAPK/ERK通路有关。

2.7 改善认知功能,提高学习能力 菟丝子在改善认知功能,恢复受损记忆方面发挥作用。赵倩等[34]发现,菟丝子不仅能促进PI3K、p-AKT及糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)的表达,还可降低Tau蛋白的表达及其磷酸化水平,上调突触相关蛋白和抗凋亡蛋白的水平,增加阿尔茨海默病模型大鼠海马树突的复杂性,恢复神经元功能,改善认知功能障碍。此外,菟丝子对于GSK-3β的磷酸化亦有抑制作用,加之通过抑制活化的Caspase-3表达,延缓小鼠海马中突触功能的退化,有效缓解记忆损伤[35]。刘海云等[36]发现,菟丝子提取物能显著升高血清5-羟色胺含量,降低多巴胺水平,在明显改善失眠的同时提升学习记忆能力。

3 展望

综上所述,菟丝子是治疗生殖系统疾病的核心药物之一。菟丝子的活性成分,如TFSC和金丝桃苷,具有调节生殖内分泌激素水平,抑制GCs凋亡与自噬失衡,抗氧化应激,改善线粒体功能,降低IR以及改善认知功能等作用,参与调节性腺激素、Caspases死亡蛋白酶家族、Bcl-2家族以及相关信号通路,可以多成分、多途径、多靶点发挥防治疾病的作用。随着科学技术的发展以及对中药的深入挖掘,菟丝子的药理作用也得到了拓展,但目前菟丝子治疗疾病的作用机制研究多停留在动物实验阶段,相关临床试验较少;并且有效成分及药理机制研究多集中于菟丝子黄酮类成分,缺乏对菟丝子其他活性成分的研究。