一种新型的KRAS 解决策略或有望克服“不可药用”的障碍

据Schulze CJ 2023 年8 月18 日[Science，2023，381（6659）：794-799.]报道，纽约纪念斯隆凯特琳癌症研究中心等机构的研究人员通过研究开发了一种能绕过一种常见的致癌突变不可药用特质的新方法，从而就有望解决“不可药用”的限制。 不可药用的致癌突变会驱动癌症发生及对当前疗法的耐受性。

小分子抑制剂的发现需要在蛋白质表面有合适的结合袋，缺乏这一特征的蛋白质被认为是不可药用的，这就需要创新性的治疗策略；KRAS是癌症中最为频繁的被激活的癌基因，而KRAS突变体的激活状态则是一个令人难以捉摸的靶标。

研究人员引入一种能靶向作用活性突变KRAS的新方法，从而有望解决“不可药用”的挑战；KRAS是一种臭名昭著的经常与多种癌症发生相关的细胞信号基因，其在驱动失控的细胞生长和增殖方面扮演着重要角色，KRAS突变存在于大约25%肿瘤中，且是32%肺癌、40%结直肠癌和85%胰腺癌病例背后的驱动突变，KRAS突变是人类机体中最常发生的致癌突变。

由于KRAS在多种人类癌症中扮演着重要角色， 因此其也成为了治疗干预的主要目标，KRAS 蛋白上缺乏合适的药物结合位点会成为开发有效药物疗法的重大障碍，从而就导致其被贴上了“不可药用”的标签，在现代科学中，诸如“不可药用”、“无法治疗”和“原因不明”等标签的保质期越来越短。

在这项研究中，研究人员制造出了一种名为RMC-6291 的小分子，其具有精确靶向的新形态结合界面，研究人员战略性地改造了RMC-6291 分子，使其能与天然细胞伴侣CYPA 和KRAS 蛋白上的点突变形成三重复合体，当RMC-6291 处于交叉位置时，这种相互作用就会被干扰，从而关闭由KRAS所驱动的信号通路。除了适用于KRAS的单点突变外，该研究还强调了这种方法策略必须扩展到其他具有挑战性的目标的潜力，这或许就为解决此前被认为超出药物开发范围的更广泛的致癌基因提供了一定的可能性。