心肌肌球蛋白激活剂Omecamtiv Mecarbil治疗心力衰竭临床研究进展

李海蓬 张健

心力衰竭（心衰）是复杂的临床综合征，随着血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）和钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂相继被纳入心衰的标准化治疗[1]，心衰患者的预后得到明显改善。然而，心衰患者的生存质量和总体预后仍然堪忧。心脏收缩能力下降是心衰收缩期的核心问题。直接改善心脏收缩能力的药物，效果一直未能达到预期，且副作用使其应用受限，迫切需要新的药物用于缓解心衰症状和改善心衰患者长期预后。

Omecamtiv Mecarbil（OM）是一种心肌肌球蛋白激活剂，可特异性结合心肌肌球蛋白的S1 结构域，改变肌球蛋白跨桥循环，直接靶向作用于心脏的收缩机制，在不影响心肌细胞钙离子浓度和心肌耗氧量的情况下，增强心脏收缩力，改善心功能并提高心脏泵血功能[2]，且耐受性良好[3]。近年来，多项研究探索其用于心衰的治疗。

1 OM增加心肌收缩力的生理及药理机制

心肌肌球蛋白是心肌细胞中的细胞骨架运动蛋白，负责将三磷酸腺苷（ATP）的化学能转化为机械能，引起心脏收缩。在生理学上，肌球蛋白-ATP复合体与肌动蛋白之间的结合很弱，直到ATP 水解为二磷酸腺苷（ADP）和无机磷酸盐（Pi），Pi从肌球蛋白中释放出来，剩余的肌球蛋白-ADP 复合体才以稳定状态牢固附着在肌动蛋白上。因此，ATP 水解为ADP 和Pi，然后释放Pi 的过程反映了肌球蛋白-肌动蛋白从弱结合状态到强结合状态的转变，在心肌收缩中发挥关键作用，ATP 水解释放Pi 是这一过程的限速步骤[4]。

OM 是一种选择性心肌肌球蛋白激活剂，可以特异性结合心肌肌球蛋白，但对平滑肌或骨骼肌的肌球蛋白无显著影响[5]。它与肌球蛋白结合可引起肌球蛋白S1 结构域的可逆变构，而构象的变化增加了ATP 的水解速度，从而加速Pi 的释放，加快肌球蛋白-肌动蛋白从弱结合状态到强结合态的转变速率，使绑定在肌动蛋白丝上的肌球蛋白头部总数增加。在正常的心肌收缩过程中，只有大约10%～30%的心肌肌球蛋白头部与肌动蛋白丝相互作用[6]，OM 通过增加与肌动蛋白相互作用的肌球蛋白头部的数量，增强心肌收缩力[7]，并且不依赖于细胞内钙离子浓度[4,8]。

2 OM的临床疗效评价

2.1 临床前期及Ⅱ期临床研究

在早期的犬类实验研究中，OM 已被证明可降低心率、外周血管阻力、平均动脉压和左室舒张末期压力[9]。OM 也被证明可以改善心输出量、每搏输出量和收缩期室壁增厚。此外，OM 还可增加心室收缩期射血时间，但未显著增加心肌耗氧量和心肌细胞内钙离子浓度。

ATOMIC-AHF 研究[10]是1 项双盲、随机、安慰剂对照的连续队列Ⅱb 期临床研究，评估OM在急性心衰患者中的药代动力学、药效学、耐受性、安全性和有效性。在急性心衰患者中，静脉注射OM 并没有改善整体呼吸困难症状，但可增加左室射血时间及左室收缩末期容积，并且总体耐受性良好。ATOMIC-AHF 研究结果提示OM 可作为治疗心衰的新型药物。

COSMIC-HF 研究是1 项随机、平行、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究，448 例慢性心衰患者按1 ∶1 ∶1 的比例随机分为安慰剂组、OM 固定剂量组和OM 药代动力学滴定组。用药20 周时，与安慰剂组相比，应用OM 的2 组患者心室射血时间均有显著改善，OM 药代动力学滴定组的左室射血功能提高，左室直径减小[11]。同时，服用OM 的患者发生不良反应和临床事件的比例与服用安慰剂的患者相当。与安慰剂相比，基于OM 血药浓度的剂量滴定策略可改善左室功能并减小左室直径，且具有与安慰剂相似的安全性[12]。后续分析显示，OM 对患者的生活质量有改善作用[13]。OM 对右心功能也有相似的改善作用，COSMIC-HF 研究结果提示OM 显著改善右室射血时间。OM 可提高左心功能，降低肺循环阻力，在一定程度上也可使右心功能得到改善[14]。OM 在治疗心衰方面的长期效果仍需更为深入的探索。

2.2 Ⅲ期临床研究

GALACTIC-HF 研究[15]是与OM 相关的具有里程碑意义的临床试验，结果对指导OM 未来的临床应用有较大意义。这是1 项大型国际随机安慰剂对照临床试验，是在现有心衰标准治疗方案中加入OM 与安慰剂，观察OM 对左室射血分数（LVEF）降低的心衰患者的疗效，评估OM 的有效性和安全性。该研究纳入34 个国家800 多个地点的8 256 例LVEF≤35%的心衰患者，入选患者接受了指南推荐的心衰治疗方案[16]。该研究的主要复合终点事件（PCE）是心血管死亡或首次心衰事件。随访时间中位数为21.8 个月，患者平均LVEF 为27%。研究结果显示，与安慰剂组相比，OM 组心血管死亡或心衰事件的PCE 发生率显著降低（37.0%对39.1%，HR＝0.92，95%CI：0.86～0.99，P＝0.03）。随着LVEF 基线水平的降低，PCE 发生率明显降低，接受OM 治疗的患者获益明显增加，LVEF≤22%的患者（n＝2 246，HR＝0.83，95%CI：0.73～0.95）发生PCE 的相对风险较LVEF≥33%的患者（n＝1 750，HR＝0.99，95%CI：0.84～1.16）降低17%（P＝0.013）[17]。该研究表明，服用OM 获益最明显的主要是LVEF＜中位数的患者。OM 与安慰剂在减少次要终点事件方面则无显著差异。2 组患者的不良事件发生率，包括心肌缺血和室性心律失常的发生率相似。后续研究对比分析显示，2 258 例（27.4%）重度心衰患者接受OM 治疗后主要终点事件发生率[（HR＝0.80，95%CI：0.71～0.90）对（HR＝0.99，95% CI：0.91～1.08），P＝0 .005] 及心血管死亡风险[（HR＝0.88，95%CI：0.75～1.03）对（HR＝1.10，95%CI：0.97～1.25），P＝0.03] 均较无重度心衰患者显著降低[18]。GALACTIC-HF研究提示，在射血分数降低的心衰患者中，LVEF或收缩压基线水平越低，应用OM 可获得越大的治疗效益[19-20]。OM 可以减少严重心衰患者心血管事件发生率，表明OM 可以增强心脏收缩功能，可能成为改善此类高危患者预后的新型药物。

GALACTIC-HF 研究中OM 组患者肌钙蛋白有轻度的升高，但患者无明显心肌缺血症状，与既往OM 临床试验结果相似[4]。服用OM 且肌钙蛋白增加的患者也表现出心功能改善，肌钙蛋白升高与心肌缺血无相关性[21]。因此，肌钙蛋白的小幅升高可能不代表临床不良反应。心衰患者脑钠肽（BNP）的下降与心衰再住院风险降低有关[22]。该研究中与安慰剂组相比，OM 组的BNP 水平降低了10%，提示OM 可减少患者心衰再住院的风险。此外，OM 对心衰患者的血压、心率、电解质稳态和肾功能无不利影响，并且不干扰其他治疗心衰药物的使用和剂量上调[21]。这将减少临床医生在应用OM 联合其他多种药物治疗心衰患者时的顾虑。

有关OM 的临床研究并不都显示OM 对心衰患者有效。除了提高患者生存率，患者生活质量的改善也是心衰治疗的重要目的。2022 年美国心脏病学会（ACC）发布的METEORIC-HF 试验评估了OM 对有症状的射血分数降低的心衰患者运动耐力的影响[23]。该研究是1 项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，计划纳入276 例运动受限且峰值摄氧量降低的射血分数降低的心衰患者，所有患者入选时均接受指南指导下的药物治疗，并根据心肺运动试验（CPET）结果按2 ∶1 的比例随机分组，分别接受OM 或安慰剂治疗，OM 组根据OM 血药浓度逐渐滴定至目标剂量，并持续给药20 周。治疗结束时再次进行CPET 评估。主要观察指标为通过CPET 测量的从基线至第20 周峰值摄氧量的变化，次要观察指标包括总运动负荷、通气效率、通过腕动计记录的日常活动变化，并进行安全性分析及亚组分析[24]。最终276 例患者入选，其中OM 组185 例，安慰剂组91 例，患者平均年龄为64 岁，其中15%的患者为女性，60%的患者心衰原因为缺血性心脏病，14%的患者合并房颤，所有患者平均LVEF 为27%，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ级的患者占79%。2 组基线特征的差异无统计学意义，均根据临床指南制定最佳心衰治疗方案。试验中对第20 周缺失的CPET 数据进行多重插补，结果显示OM 组与安慰剂组峰值摄氧量在第20 周时较基线变化的差异无统计学意义。在次要观察指标中，OM 组与安慰剂组相比，总运动负荷有所降低，通气效率及腕动计记录的日常活动变化有所提升，但差异无统计学意义。OM 组与安慰剂组不良反应和临床事件（如死亡、心衰、卒中或因急性冠脉综合征住院）的发生率均相似。METEORIC-HF 试验结果提示，与安慰剂相比，射血分数降低的心衰患者在接受指南指导下的最佳治疗方案时，OM 在20 周内没有改善患者运动能力，总体安全性与安慰剂相当。由于心衰患者的病史通常较长，且合并多器官功能受损，20 周的短期心脏干预可能不足以抑制和逆转心衰对机体的总体影响，因此无法观察到OM 对长期慢性心衰患者运动能力的改善。OM 在提高心衰患者生活质量方面的作用仍需要进一步研究。

3 OM的临床应用展望

目前临床应用的增强心肌收缩力的药物主要为洋地黄类药物，其可改善患者心衰症状，但治疗窗窄，药物个体反应差异大，电解质紊乱患者应用风险高。研究发现，OM 在改善心肌收缩力的同时，对患者心率、血压、电解质稳态及肾功能无明显影响，不影响其他心衰药物应用，临床适用人群可能比洋地黄类药物更加广泛。OM 对心衰，尤其是射血分数降低的心衰患者具有潜在的治疗作用，对其治疗范围及不良反应仍需进行深入研究。