老年人急性和围手术期及长期抗血栓治疗策略解读*

2024-01-02尹琪楠韩丽珠边原黄雪飞郑星月宋玉洁罗维楠童荣生

医药导报 2023年12期

尹琪楠,韩丽珠,边原,黄雪飞,郑星月,宋玉洁,罗维楠,童荣生

(四川省医学科学院·四川省人民医院/电子科技大学附属医院药学部·个体化药物治疗四川省重点实验室,成都 610072)

2015年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)发布了老年人抗栓治疗共识,关注了在Ⅲ期临床试验研究中抗血栓药物的患者年龄所致的特异性风险和益处[1]。近年来更多的临床试验针对老年患者开展了抗血栓治疗研究。基于此,该共识2022版整合近年的研究证据,目的是在共病、并发症、血栓与出血风险平衡等复杂性的情况下,确定老年患者抗血栓治疗的基础原则,关注患者的高出血风险,优化老年人的抗血栓策略[2],并总结老年抗栓方案。

1 老年人的血栓和出血风险评估

目前评估血栓与出血风险的工具众多,如CHA2DS2-VASc、HAS-BLED、BleeMACS、ABC,DAPT、PRECISE-DAPT等,但很少有专门针对老年人的评估工具。虽然年龄≥75岁是一个次要的出血风险特征,但有研究报道该年龄组在1年内发生的大出血事件发生率≥4%。研究表明,年龄较大可能预测到的出血事件比血栓事件更多。学术研究联盟(Academic Research Consortium,ARC)已经量化了高出血风险(high bleeding risk,HBR),通过存在1个主要或2个次要的常规特征确定HBR的定义特征。1个主要特征:预期的长期口服抗凝治疗(排除双通道),eGFR<30 mL·min-1,血红蛋白<11 g·dL-1,需要住院或6个月内输血或反复出血,血小板计数<100×109·L-1,出血或肝硬化伴门脉高压,12个月内出现活动性恶性肿瘤[12个月内诊断和(或)持续需要治疗(包括手术、化疗或放疗)](不包括非黑色素瘤皮肤癌),既往自发性脑出血(在任何时候),在过去12个月内发生的创伤性脑出血,出现脑动静脉畸形,6个月内发生中度或重度缺血性卒中(NIHSS≥5分),双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT)治疗中进行不可推迟的大手术,最近30 d内发生重大手术或创伤。或2个次要特征:年龄≥75岁,eGFR 30～59 mL·min-1,男性的血红蛋白为11～12.9 g·dL-1,女性为11～11.9 g·dL-1,需要在12个月内住院或输血的自发性出血,不符合主要特征;长期使用非甾体抗炎药或类固醇,任何不符合主要特征的缺血性卒中。

2 老年人口服抗血栓药物治疗策略

2.1一级和二级心血管疾病的预防抗血小板单药治疗在心血管疾病(cardiovascular diseases,CVDs)的一级预防中,对于>70岁的老人没有动脉粥样硬化性CVD的证据,严重不良心血管事件的估计风险<每年1%,目前的数据提示长期小剂量阿司匹林不能常规启用[2]。一项Meta分析提示,CVD风险较高且无HBR的老年患者使用抗血小板药物可能获益[3]。

抗血小板单药治疗在CVD的二级预防中,长期小剂量阿司匹林相较于无抗血小板药物治疗在老年人和年轻人中对获益-风险是有利的。但在>90%的接受阿司匹林或氯吡格雷单药治疗的患者中均出现胃肠道黏膜损伤[4]。对于≥75岁的老年患者,使用抗血小板药物引发致残或致命性出血的长期风险高于年轻患者,其中一半以上的大出血表现为上消化道出血[5]。小剂量阿司匹林与替格瑞洛大出血的发生率相似,但都高于氯吡格雷[6]。因此共识建议老年患者应采用抗血小板药物联合质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)治疗[2]。

2.2老年急性冠状动脉综合征和(或)接受经皮冠状动脉介入治疗的双重抗血小板治疗无论年龄如何,目前的指南推荐在急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes,ACS)和(或)冠状动脉支架植入术后使用P2Y12抑制剂联合阿司匹林,即DAPT,只根据患者出血和缺血风险,综合考虑持续时间不同[7]。一项对2 878例≥75岁ACS患者的亚组分析表明,替格瑞洛90 mg,每日2次,与氯吡格雷相比,较年轻患者有利[8]。但多项试验发现,相较于氯吡格雷,替格瑞洛增加患者出血风险[9-10]。目前的ESC指南建议无论是否行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)治疗,ACS后最多12个月的DAPT治疗,对于高缺血且低出血风险的心肌梗死后患者可延长至12个月以上[7]。由于大多数老年人处于HBR状态,为了降低DAPT相关的出血风险,需缩短DAPT治疗时间,最新策略可考虑缩短至PCI术后1个月或ACS后3个月,然后使用阿司匹林或氯吡格雷单药治疗[11]。本共识建议,对于老年患者,在非ST段抬高急性冠脉综合征(non-st-segment elevation acute coronary syndromes,NSTE-ACS)和慢性冠脉综合征(chronic coronary syndromes,CCS)的情况下,在冠状动脉造影前避免常规使用P2Y12抑制剂。对于ACS或PCI后的HBR患者,推荐DAPT(优选氯吡格雷),或者在DAPT至少1个月后使用氯吡格雷、替格瑞洛或阿司匹林进行抗血小板单药治疗。共识建议在考虑出血和缺血的危险因素后,应该谨慎评估老年患者DAPT的延长时间,特别是既往有非心栓塞性短暂性缺血发作或卒中的患者中应尽量避免延长,反而应该考虑缩短DAPT的持续时间[2]。图1总结了根据出血风险、口服抗凝适应证、临床环境,对于≥75岁接受PCI治疗的患者抗血栓治疗决策。

①至少有一个高危血管造影因素:多支冠状动脉疾病,总支架>30 mm,血栓性病变,分叉需要至少两个支架,左主干(≥50%)或近端左前降支(≥70%)病变,钙化靶病变需要经皮腔内斑块旋切术。图1 ≥75岁接受PCI治疗的患者抗血栓治疗策略决策①At least one high-risk angiographic factor: multivessel coronary disease,total stent >30 mm,thrombotic lesion,bifurcation requiring at least two stents,left main stem (≥50%) or proximal left anterior descending artery (≥70%) lesion,calcified target lesion(s) requiring atherectomy.Fig.1 Antithrombotic treatment strategy decisions in patients ≥75 years of age undergoing PCI

2.3心房颤动(房颤)的抗血栓治疗预防卒中

2.3.1维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists,VKAs)在≥90岁房颤患者的队列研究中,与抗血小板治疗或没有抗血栓治疗相比,华法林有明显的净临床效益,但与新型口服抗凝剂(novel oral anticoagulants,NOACs)相比,脑出血的风险更高[12]。一项纳入26项观察性研究的Meta分析显示,≥65岁的房颤患者,华法林在预防卒中方面优于阿司匹林或无抗血栓治疗且大出血的风险无显著增加[13]。笔者认为,虽然目前研究提示VKA相较于NOACs会给房颤患者带来更高的脑出血风险,但基于2021 EHRA《非维生素K拮抗剂口服抗凝药物在房颤患者中的应用指南》,目前所有NOACs尚不能用于机械瓣或中到重度二尖瓣狭窄的房颤患者,因此仍需要依赖VKA的治疗[14]。此外,在老年患者中使用华法林或NOACs时,还需考虑多种药物-药物和药物-食物相互作用。

2.3.2NOACs NOACs包括直接凝血酶抑制剂达比加群和FXa抑制剂利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班。一项针对>75岁房颤患者NOACs与华法林比较的Meta分析[15],包含了RE-LY试验,ARISTOTLE试验,ROCKET AF试验,ENGAGE AF-TIMI试验,J-ROCKET AF试验,结论提示NOACs在治疗老年患者非瓣膜性房颤方面较华法林更安全、更有效。阿哌沙班在该人群中提供了更佳的有效性和安全性组合。艾多沙班与利伐沙班无需根据年龄调整剂量,阿哌沙班在年龄>80岁或体质量<60 kg或肌酐清除率(creatinine clearance,CrCl)为15～29 mL·min-1的情况下,剂量减半。达比加群在75～80岁及>80岁老年患者中,可减量使用(110 mg),每日2次。具体用法用量可参考2021 EHRA《非维生素K拮抗剂口服抗凝药物在房颤患者中的应用指南》[14]。此外,达比加群的特异性逆转药物依达赛珠单抗,逆转FXa抑制剂的 andexanet alfa和ciraparantag均不受年龄的限制,能有效逆转抗凝作用,安全耐受。

2.4老年人房颤合并冠心病抗血栓策略纳入6项随机试验的Meta分析表明,对于房颤伴ACS动脉或接受PCI患者(平均年龄70岁),三联抗血栓治疗(triple antithrombotic therapy,TAT)(VKA或NOAC+阿司匹林和氯吡格雷)比双联抗血栓治疗(double antithrombotic therapy,DAT)(OAC和氯吡格雷)增加了大出血或临床相关出血,但减少支架血栓形成和心肌梗死事件。ESC指南[16]建议最初进行1周的TAT疗程,但Meta分析支持TAT持续时间长达1个月。本共识支持在短期TAT(急性事件后1～2周)后使用NOAC(预防中风的推荐剂量)和抗血小板药物(最好是氯吡格雷)。如果高缺血风险或其他解剖/程序特征超过出血风险,则三联抗血栓治疗可以延长,然后DAT至1年,(N)OAC单药治疗(图1)。

2.5双通道抑制双通道抑制(dual pathway inhibition,DPI)是指同时抑制血小板和凝血功能。主要依据COMPASS试验[17]及VOYAGER PAD试验[18],包含了CCS和(或)外周动脉疾病(peripheral artery disease,PAD)患者,DPI(阿司匹林100 mg,每日1次+利伐沙班2.5 mg,每日2次),可减少主要的心血管和肢体不良事件,没有显著增加心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)大出血,脑出血或致命出血。对于>75岁的患者,仅20%的患者显示出有利的获益-风险比,21%的≥75岁患者年龄和治疗效果之间没有显著相互作用,DPI没有展示出较年轻人的优势。对于需要OAC的房颤合并PAD的患者,2021年ESC主动脉和外周动脉疾病的抗血栓治疗共识[19]提到,接受外周动脉支架植入术的房颤患者使用NOAC+氯吡格雷治疗1个月。在支架血栓形成风险极高患者如既往支架血栓形成、术后严重血流缓慢,可加入1个月的阿司匹林(即TAT),相反,如果出血风险较高,应单独使用OAC。但共识没有提及年龄是否对其有影响。

3 老年人胃肠外抗血栓治疗策略

3.1糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂静脉注射糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitors,GPIs)包括阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班。由于目前对DAPT加入GPIs抗栓作用不明确,且可增加出血风险,因此本共识总结的ESC多个指南建议仅在PCI期间无复流或致命的血栓并发症,或作为极高缺血风险患者术前的桥梁。在≥70岁的患者中,特别是HBR患者,净获益更不确定,需要限制使用[2]。

3.2肝素类、磺达肝癸钠和比伐芦定在年轻人和老年人中,多个ESC指南[11,20-21]均推荐在ST段抬高心肌梗死(stsegment elevation myocardial infarction,STEMI)、NSTE-ACS或CCS的PCI患者使用普通肝素或低分子肝素(low-molecular-weight heparin,LMWH)。比伐芦定可作为普通肝素的替代选择,磺达肝癸钠也可用于NSTE-ACS。对于肝素诱导血小板减少患者可以使用比伐芦定或磺达肝癸钠。依诺肝素与磺达肝癸钠受肾功能影响,当CrCl<30 mL·min-1时,依诺肝素的治疗剂量应减量(75岁以上老人也需要减量),CrCl<15 mL·min-1为依诺肝素禁忌证,CrCl<15 mL·min-1为磺达肝癸钠禁忌证。而CrCl<为20 mL·min-1时禁忌在NSTE-ACS患者中[平均(67±11)年],与依诺肝素相比,磺达肝癸钠使大出血减半,并降低了6个月的死亡率,具有相似的缺血事件发生率[22]。然而,需要对有创治疗的NSTE-ACS患者给予额外的普通肝素(60～85 U·kg-1),以防止导管血栓形成[23]。在纳入1 592例≥75岁的心肌梗死患者的亚组分析中,比伐芦定与肝素单药治疗的180 d缺血和出血结果没有差异[24]。但比伐芦定比肝素增加了支架血栓形成率[25]。

3.3溶栓无论年龄如何,尽管有脑出血早期危险,在症状出现后12 h内给予静脉纤溶可提高STEMI患者的生存率。高龄、低体质量、女性、既往脑血管疾病和入院时高血压是溶栓期间脑出血的重要预测因素。对于≥75岁、接受替奈普酶治疗的患者,ESC指南[21]建议将纤溶剂的剂量减半,避免氯吡格雷和依诺肝素的负荷剂量,并将依诺肝素维持剂量减少25%,以减少脑出血的额外风险。

4 老年人围术期抗血栓策略

对于生物标志物阳性的NSTE-ACS患者,侵入性操作优于保守策略来预防缺血性事件,在高危人群中获益最大,包括≥70岁和≥80岁老年患者。更倾向于PCI而不是搭桥手术。对于≥75岁且患有严重主动脉瓣狭窄的患者,经导管主动脉瓣植入术(TAVI)是一种挽救生命的手术。经TAVI后,指南建议终身抗血小板单药治疗(通常为阿司匹林)或终身接受OAC治疗(用于有其他抗凝适应证的患者)。在对OAC有明确适应证的患者中,OAC单药治疗引起的总出血比OAC加氯吡格雷更少,缺血事件没有显著增加(313例患者,平均年龄81岁)[26]。终身OAC禁忌的房颤HBR患者卒中预防可选择左心耳封堵(left atrial appendage closure,LAAC),LAAC期间的围手术期抗凝治疗是强制性的。手术后,抗血栓治疗通常包括短期抗凝(例如45 d),或阿司匹林和氯吡格雷联合治疗超过1～6个月,然后进行抗血小板单药治疗或不进行抗血栓治疗[27]。

对于需要接受心脏或非心脏手术(noncardiac surgery,NCS)的老年患者,建议术前停用阿司匹林或氯吡格雷5 d,停用替格瑞洛3～5 d。对于近期接受PCI术后接受DAPT治疗的患者,建议推迟NCS。当NCS不可延迟时,暂时停止口服P2Y12抑制,评估患者和手术相关的出血和缺血风险,与或不与替罗非班、依替巴肽桥接。对于使用华法林的患者,建议术前降低国际标准化比率(international normalized ratio,INR)<1.5。如果血栓栓塞风险很高(例如房颤伴CHA2DS2-VASc≥4、机械心脏瓣膜、近期二尖瓣修复、既往静脉血栓栓塞或血栓形成),术前3～5 d停用华法林,每日INR监测和治疗剂量LMWH桥接(依据肾功能),对于机械瓣及严重肥胖患者,可监测抗Xa活性的峰值,目标范围为0.5～1 U·mL-1。在服用NOACs的患者中,由于NOACs的可逆药效学和半衰期短,不提倡LMWH桥接。对于中度或HBR手术,建议分别在肾功能前24～48 h或48～96 h停用达比加群,并根据肾功能前24或48 h停用FXa抑制剂;对于低出血风险的手术(如白内障或轻微皮肤或牙科手术),不需要中断OAC;华法林患者的INR水平维持在较低的治疗范围内。