白头翁汤治疗腹泻相关疾病研究进展*

金彦彤,郑东林

1.广西中医药大学,广西 南宁 530200; 2.广西中医药大学附属瑞康医院,广西 南宁 530011

以腹泻为主要表现的相关疾病有腹泻型肠易激综合征、放射性肠炎、炎症性肠病、结直肠癌等,由于其发病机制不明,目前西医尚无成熟治疗方案[1-2]。白头翁汤出自《伤寒论》,具有清热解毒、凉血止痢的功效[3],用于治疗热毒血痢[4]。研究表明,白头翁汤治疗腹泻相关疾病具有较好疗效。现笔者将其研究进展综述如下。

1 白头翁汤

白头翁汤是治疗热利的经典方剂,首载于《伤寒论》:“热利下重者,白头翁汤主之”[5]。江昂在《医方集解》中言:“此足阳明、少阴、厥阴药也……苦能坚肾,涩能断下也”[6]。白头翁汤君药为白头翁,性苦、寒,可清热解毒,凉血止痢;臣药为黄连、黄柏,可清热解毒,燥湿止痢;佐使药为秦皮,泻中有收,固涩止痢,四药合用,祛除“热”“毒”“瘀”之邪[7]。

2 腹泻相关疾病

2.1 腹泻型肠易激综合征肠易激综合征是一种慢性肠道疾病,可分为腹泻型、便秘型或混合型[8],发生率为4%～10%[9]。其发病机制复杂且不明确,因此,西药治疗肠易激综合征的疗效因患者而异[10]。岑小龙[11]使用白头翁汤加味治疗肠易激综合征有效率为96.25%,说明白头翁汤治疗肠易激综合征效果较好。

2.2 放射性肠炎放射性肠炎(radiation enteritis,RE)是肿瘤患者放疗后出现的一种严重并发症,主要表现为腹痛腹泻、里急后重、大便失禁及便血等[12],严重者出现感染性休克甚至死亡。但目前缺乏有效的治疗方法。RE发病急性期以热毒蕴结证多见[13]。赵杨等[14]通过动物实验发现,白头翁汤可减轻RE大鼠肠黏膜病变,抑制炎症反应,从而缓解肠黏膜损伤。

2.3 炎症性肠病炎症性肠病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎,前者可发生在胃肠道任何部位,后者主要影响结肠和直肠黏膜[15]。目前西医治疗溃疡性结肠炎主要以氨基水杨酸类药物、皮质激素、免疫抑制剂等为主[16-17],但长期服用易导致不良反应增加,包括感染、肝肾毒性、免疫功能下降等[18-19]。韦勤等[20]用白头翁汤治疗溃疡性结肠炎湿热内蕴证,疗效较好。秦亚梅[21]采用针灸联合白头翁汤治疗溃疡性结肠炎大鼠,发现白头翁汤能够改善大鼠症状,缓解肠黏膜病理损伤。

2.4 结直肠癌结直肠癌是最常见的癌症之一[22],病情进展至晚期,存活率为 8%～9%[23],治疗方法有化疗、放疗、药物、手术等,但疗效不理想[24]。中医药与西医结合,能提高疗效,减轻不良反应,延长生存时间,提高生活质量。马建仁[25]采用白头翁汤联合化疗治疗结直肠癌,发现治疗组中医症状积分、癌胚抗原、糖类抗原等水平均低于对照组,证实白头翁汤联合西药治疗结直肠癌可提高疗效。

3 作用机制

3.1 维护肠道黏膜屏障功能紧密连接是一种分子屏障,由紧密连接蛋白occludin、ZO-1和claudin-2组成[26-27]。跨膜occludin蛋白的C端可与ZO-1连接,增加细胞的黏附作用,降低肠黏膜的通透性,调节肠屏障功能[28]。封闭蛋白2是一种成孔蛋白,可增强阳离子的紧密连接渗透性[29]。Wang等[30]通过检测小鼠结肠上皮细胞中紧密连接蛋白闭合蛋白、紧密连接蛋白-1和紧密连接蛋白-2的表达水平,发现恶唑酮诱导的结肠炎小鼠结肠上皮细胞间的紧密连接被破坏,经过白头翁汤及柳氮磺胺吡啶治疗后,封闭蛋白和紧密连接蛋白-1的表达水平增加,紧密连接蛋白-2的表达水平降低。

3.2 调节细胞免疫功能

3.2.1 调节细胞免疫因子分泌肠黏膜免疫系统紊乱,肠道内大量炎症细胞释放,肠上皮细胞坏死和脱落,破坏肠黏膜屏障平衡,导致溃疡性结肠炎发生[31-33]。杨云等[34]采用白头翁汤灌肠治疗溃疡性结肠炎,发现其能够调节转化生长因子β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)、白细胞介素-10、白细胞介素-13等抑炎因子及肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6等促炎因子的平衡。

3.2.2 抑制PKCθ-Ikk/NF-κB信号通路激活自然杀伤T细胞 (natural killer T cells,NKT) 在自身的免疫系统中具有重要作用,细胞因子白细胞介素-13来源于NKT 细胞,在Th2免疫反应中起关键作用[35]。核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)可以调节参与溃疡性结肠炎发病的几种促炎因子的基因表达。一旦激活,NF-κB核移位并触发各种炎症基因的表达。有学者[36]通过体内外实验发现,白头翁汤使治疗组的NKT细胞、白细胞介素-13、核因子κB通路蛋白表达水平逆转,说明白头翁汤可能是通过PKCθ-Ikk-NFκB通路,降低炎症因子白细胞介素-13的水平,促使小鼠免疫功能恢复。

3.3 减少结肠上皮细胞凋亡B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)是一种抗凋亡蛋白,可以通过结合促凋亡蛋白如Bax、Bad或Bcl-xl,避免诱发细胞色素C(Cytochrome C,cyt-c)来调节细胞凋亡[37]。蛋白Bcl-2与Bax是细胞存活或死亡的关键因素[38]。线粒体释放cyt-c是bax的促凋亡机制,它可激活caspase-3通路,与bcl-2形成二聚体,线粒体损伤后,cyt-c的释放通过激活半胱天冬酶介导的途径导致DNA损伤和细胞凋亡[39]。高颖等[40]通过小鼠实验发现,经白头翁汤治疗后,结肠中促凋亡蛋白和基因Bax、Caspase-3的表达水平下降,抗凋亡蛋白Bcl-2的表达水平增加,表明白头翁汤在减少结肠细胞凋亡方面具有一定作用。

3.4 抑制细胞增殖肠纤维化是持续性慢性炎症肠病的常见病理变化,其关键特征是间充质细胞的增加和细胞外基质的沉积[41],这一病理过程需要成纤维细胞、肌成纤维细胞和平滑肌细胞等间充质细胞的驱动[42]。AKT/mTOR通路通常被认为与代谢、增殖、生长和存活的细胞过程有关。研究表明,类胰蛋白酶可通过AKT-mTOR途径激活肠成纤维细胞并诱导其分化为肌成纤维细胞,调节细胞外基质的平衡[43]。Liu等[42]通过实验表明,白头翁汤可能通过AKT-mTOR途径治疗克罗恩病的肠纤维化。

3.5 调节肠道微环境肠道菌群失衡是溃疡性结肠炎发病机制之一,研究表明,白头翁汤主要成分皂苷可调节肠道菌群[44-46]。Liu等[47]发现,白头翁汤组的肠道菌群种类丰富度及多样性增加[48]。

3.6 降低血液黏稠度近年来,克罗恩病患者发生静脉血栓栓塞的风险增加,其高凝性质源于系统的相互作用,包括凝血级联反应、天然凝血抑制剂、纤维蛋白溶解系统等[49]。一方面,炎症反应激活血小板,致局部释放和聚集细胞因子如白细胞介素-1、白细胞介素-6和TNF-α,参与炎症反应[50]。另一方面,炎症因子使血中纤维蛋白数量增多,影响血液黏稠度,从而导致结肠黏膜出现缺血、坏死[51]。叶九林等[52]发现,采用白头翁汤治疗后,溃疡性结肠炎患者血流变指标下降。钟宇等[53]通过动物实验发现,白头翁汤组的P-选择素、TXB2表达水平降低,证实白头翁汤可降低血液黏稠度。

3.7 抗氧化目前人类生存所必需的氧代谢会产生活性氧(active oxygen,ROS),而线粒体作为氧化损伤的传感器,过量产生会导致细胞功能障碍,进而刺激免疫反应,引发腹泻[54]。因此,肠道氧化还原环境的稳态控制是维持肠道功能的关键因素。谷胱甘肽(glutathione,GSH)是一种主要的抗氧化剂和氧化还原、细胞信号调节剂,可减少和清除活性氧和氮自由基来保护细胞免受氧化损伤。华永丽等[55]通过代谢组学检测小鼠尿液发现,白头翁汤可减少ROS的产生,改善氧化还原状态,进而促进黏膜完整性。

4 小结与展望

白头翁汤是治疗痢疾的经典方剂,近年来,多用于治疗腹泻型肠易激综合征、放射性肠炎、炎症性肠病、结直肠癌等疾病,其机制可能与调节肠道黏膜屏障功能、抑制促炎因子,促进抗炎因子的表达、减少结肠上皮细胞凋亡、抑制细胞增殖、调节肠道微环境、降低血液黏稠度、抗氧化等有关。但目前的研究尚存在以下不足:(1)临床上使用中药复方联合西医治疗,有效率较高,但医疗费用较高,复发率较高,不良反应较多,可发挥中医“未病先防”优势,早期诊治,以延缓病情发展,减轻医疗负担;(2)中药复方成分复杂,具有多靶点、协同治疗的特点,安全性及不良反应尚不明确,建议继续深入研究中药复方的有效成分、作用机制、药物禁忌等;(3)临床试验的标本量较少,缺乏随机双盲试验研究;动物实验缺少回复实验及进一步验证,建议深入进行动物实验研究,并将研究成果加快向临床转变,以及时调整治疗方案。