PD-1/PD-L1抑制剂在HIV/AIDS合并癌症患者中的应用进展

邓长刚，张维，孙艳雨，李奇穗，黄薇，袁婧

0 引言

艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome,AIDS）是由于机体感染人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）而引发的全身性疾病。HIV病毒感染人体后主要攻击CD4+T淋巴细胞，导致机体免疫力下降，罹患肿瘤的概率增加。常见的艾滋病相关肿瘤包括卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和宫颈癌等[1]。因艾滋病合并肿瘤人群治疗的差异，该类人群死亡率更高[2]。免疫检查点抑制剂是一类有效且安全性高的癌症治疗方法，可恢复免疫细胞对肿瘤细胞的识别产生抗肿瘤作用[3]。HIV感染者因自身免疫细胞耗竭，病毒入侵抑制免疫治疗，且相关的不良反应难以评估[4-5]；免疫检查点抑制剂广泛用于抗肿瘤治疗时，HIV等病毒感染被排除在该项治疗的临床试验外。但HIV感染者在有效的抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART）后大多数患者免疫细胞逐渐增长，疾病控制后免疫细胞可达正常水平，寿命与普通人类似[6-7]。新的临床试验发现程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1（PD-1/PD-L1）抑制剂在HIV合并癌症人群中显示出良好的疾病反应率[8]。本研究对PD-1/PD-L1抑制剂在艾滋病合并卡波西肉瘤、淋巴瘤、非小细胞肺癌及其他肿瘤患者中的研究应用作一概述，为HIV/AIDS合并癌症患者的治疗策略提供临床参考。

1 PD-1/PD-L1抑制剂与HIV

目前PD-1/PD-L1抑制剂已成为多种实体肿瘤晚期一线治疗选择，但PD-1/PD-L1通路的抑制可激活多种组织中的T淋巴细胞，产生自身免疫相关不良反应，称为“免疫相关不良事件”（immune related adverse events, irAEs）[9]。经总结得出出现致命性的irAEs的发生率为0.4%～1.2%[10-11]；因不排除在免疫缺陷患者中出现感染、疾病的重新激活或爆发，这类患者常被免疫治疗的临床试验排除在外[12]。

PD-1常表达于CD4细胞、自然杀伤细胞、T细胞亚群、B细胞、单核细胞表面，而在HIV感染时CD8细胞表面会出现PD-1表达增加；暴露于HIV环境中巨噬细胞、树突状细胞、B淋巴细胞、中性粒细胞PD-L1表达会增加[13-15]。HIV感染者微环境中PD-1与PD-L1表达的增加可促使PD-1与配体PD-L1结合抑制T淋巴细胞活化，影响T淋巴细胞增殖与功能。PD-1表达增加还可干扰HIV特异性CD8细胞代谢及端粒酶活性导致CD8细胞耗竭[16]，使HIV感染者出现高病毒载量、低CD4细胞水平，并影响ART后的免疫重建[17-18]。通过阻断PD-1与PD-L1结合探讨HIV感染者的免疫状况，发现在HIV感染的早期可促使特异性CD4和CD8细胞功能恢复[19-20]。在HIV疫苗探索中，PD-1阻断与腺病毒疫苗联合可促进脾脏细胞分泌IFN-γ和TNF-α，增强疫苗介导的免疫反应[21]。另外，PD-1阻断可增强HIV特异性CD8细胞效应器功能，产生逆转HIV潜伏期作用[22]。由此，PD-1在HIV感染者中有望成为新的治疗靶点；而PD-1/PD-L1抑制剂作为肿瘤治疗的有效选择，在HIV合并癌症患者中的应用更广泛。

2 PD-1/PD-L1抑制剂在艾滋病合并癌症患者中的应用

2.1 AIDS相关卡波西肉瘤

卡波西肉瘤是常见的艾滋病相关性肿瘤之一，目前治疗晚期AIDS相关卡波西肉瘤的标准是脂质体阿霉素，疾病缓解率约为58%。反应通常不持久，平均无疾病生存时间小于150天[23]，因而急需寻求其他治疗方案。一项关于PD-1抑制剂pembrolizumab治疗经典型卡波西肉瘤的Ⅱ期临床试验研究，17例患者随访204个月后，2例完全缓解、10例部分缓解、5例疾病稳定。17例患者中有13例发生irAEs，无严重irAEs及治疗相关死亡，显示出PD-1抑制剂在卡波西肉瘤患者中具有较好的治疗效果[24]，该项研究未纳入HIV感染者，但为PD-1/PD-L1抑制剂在卡波西肉瘤中的应用奠定基础。Galanina等[25]对9例HIV阳性的晚期卡波西肉瘤患者行PD-1抑制剂治疗，其中6例患者既往接受过化疗；8例接受纳武利尤单抗（nivolumab）治疗，1例接受pembrolizumab治疗。结果显示有效率为66.6%，其中1例完全缓解，5例部分缓解，其余3例分别持续了3.5、6.5和6.5个月以上的疾病稳定状态。7例患者的CD4细胞计数有所改善，平均增加了104个/μl。常见的irAEs包括疲劳（56%）、瘙痒（44%）、肌肉/关节疼痛（22%）、腹部不适（11%）和甲亢（11%），无2级及以上的irAES发生；治疗后所有患者均未出现人类疱疹病毒8型（human herpes virus 8, HHV-8）病毒增加的情况。Uldrick等[26]研究中，6例复发或难治性HIV相关卡波西肉瘤患者接受pembrolizumab治疗后，有5例出现肿瘤消退。而一项个案报道显示[27]一例82岁多发转移卡波西肉瘤的老年患者在使用12次nivolumab后出现完全缓解，且随访1年，患者无维持治疗下仍处于完全缓解状态。关于PD-1/PD-L1抑制剂在H I V 合并卡波西肉瘤的临床试验NCT02595866、NCT03367754等正在进行，期待更多的数据支持。

2.2 AIDS合并淋巴瘤

2.2.1 AIDS合并霍奇金淋巴瘤 PD-1抑制剂nivolumab在复发和（或）难治性霍奇金淋巴瘤患者中疾病反应率为87%，于2016年被批准用于该类患者的治疗[28]。2018年Chang等[29]报道1例40岁男性HIV感染者在ART期间诊断ⅡB期经典霍奇金淋巴瘤，患者因心脏功能不足，予以环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、达卡巴嗪（COPP）6个疗程化疗出现疾病进展，经二线治疗后仍未控制；患者因拒绝骨髓移植选择应用nivolumab，经过8次（3 mg/kg，2周1次）治疗后，疾病评估为完全缓解，且治疗过程中HIV病毒载量处于检测下线，CD4细胞计数维持稳定。而另一项研究结果显示[30]2例HIV合并霍奇金淋巴瘤患者在使用nivolumab不低于6个月后均出现疾病完全缓解；nivolumab治疗过程中无HIV病毒复制增加，且CD4细胞计数均出现增加；但治疗过程中有1例患者出现2级免疫治疗相关糖尿病。另外，2017年Sandoval-Sus等[31]报道了1例已达肝衰竭、肝性脑病状态的HIV相关复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者，使用nivolumab一周后，患者肝性脑病体征开始改善，经再次该药治疗后肝功恢复正常。继续治疗5个月后，复查肝脾肿大明显消退，仅肝脏残余微小病变，疾病评估为部分缓解，治疗中未出现irAEs，体现了PD-1/PD-L1抑制剂在HIV相关复发/难治性霍奇金淋巴瘤挽救性治疗中的作用。此外，有报道显示[32]nivolumab还可使HIV合并难治性霍奇金淋巴瘤患者CD4细胞计数增加，由58个/微升增加到290个/微升。总的来说，PD-1/PD-L1抑制剂在HIV合并霍奇金淋巴瘤患者中并非禁忌。

2.2.2 AIDS合并非霍奇金淋巴瘤 HIV感染者最常见的肿瘤是非霍奇金淋巴瘤（non hodgkin lymphoma, NHL），最多见为弥漫大B细胞淋巴瘤[33]。多项研究报道pembrolizumab用于治疗HIV相关的NHL[34-36]，包括侵袭性B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤，Lurain等[35]研究显示该类患者总疾病缓解率为50%；其中4例患者部分缓解，1例完全缓解，中位无疾病生存时间为4.1个月（95%CI:1.3～12.4），中位总生存时间为14.7个月（95%CI:2.96）；治疗结束时的中位CD4细胞数与基线相比增加了52个/μl；不良反应包括2例2级甲状腺功能减退、1例3级肝功能损伤，1例出现了格林-巴利综合征；治疗期间均无机会性感染的发生。其中特别值得注意的是在罕见的、预后差的原发性渗出性淋巴瘤中亦出现了良好的疾病控制率[36]。Uldrick等[26]报道了在HIV合并晚期肿瘤的30例患者中，5例非霍奇金淋巴瘤经Pembrolizumab治疗后有1例弥漫性大B细胞淋巴瘤及1例原发性渗出性淋巴瘤患者均出现疾病应答，且安全性可。但也有研究显示[8]经历22周的nivolumab治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者疾病出现进展。虽然各项研究疾病缓解率不同，但均提示HIV感染并非PD-1/PD-L1抑制剂使用的禁忌，可进一步探索。

2.3 AIDS合并非小细胞肺癌

免疫治疗在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中已是标准一线治疗方案。一项旨在评估nivolumab二线或三线治疗经铂类化疗后的HIV合并晚期NSCLC患者中的耐受性和疗效的研究中，共纳入16例患者，通过静脉注射Nivolumab直到疾病进展或不可限制的毒性；中位随访时间为23.6个月；8周时，15例可评估患者的疾病缓解率为62.5%，其中2例部分缓解，8例病情稳定，5例病情进展；总生存时间为10.9个月[37]。而普通人群中NSCLC患者的总生存时间为12.2个月[38]。该研究[37]中有12例患者出现与治疗相关的不良事件，大部分为1级和2级，最常见的为恶心和腹泻，所有患者均未出现机会性感染或严重免疫相关事件。研究期间CD4和CD8细胞计数没有显著变化；HIV病毒载量总体稳定，显示出nivolumab治疗HIV合并晚期非小细胞肺癌的良好疗效。Guaitoli等[39]报道1例关于HIV阳性NSCLC患者二线接受nivolumab治疗后疾病进展，经多次治疗后疾病仍无缓解；患者进行了再次活检，提示PD-L1阳性，故接受二线免疫治疗Pembrolizumab，经治疗后肺部多个微结节消失或减少。其他病例报道中也有类似结果[40-41]。而Luo等[42]总结了HIV合并晚期NSCLC治疗数据，54例中1例（1.8%）完全应答，13例（24.1%）部分应答，16例（29.6%）疾病稳定，24例（44.4%）病情进展，有效率为25.9%。

2.4 AIDS合并其他癌症

PD-1抑制剂在HIV合并癌症患者中的应用还包括肛门癌、结直肠癌、头颈部癌、乳腺癌、黑色素瘤等[26,43-45]。且报道的病例大多出现疾病应答，尤其在一线治疗后；结果中除了抗肿瘤作用外，还可预防HIV诱导的T细胞功能减退。这些病例报告明显扩宽了HIV合并癌症患者的治疗领域，且PD-1阻断在HIV进展中可能有缓解免疫衰竭作用，可以推断PD-1抑制剂在HIV患者中应具有较好的前景。

3 PD-1/PD-L1抑制剂治疗HIV/AIDS合并癌症患者相关的不良反应

在HIV使用PD-1抑制剂中，治疗相关不良事件多为1 级或2 级，最常见的不良事件包括疲劳、贫血、甲状腺功能减退或促甲状腺激素升高。3级不良事件包括肝炎、间质性肺炎、结肠炎、胰岛素依赖型糖尿病、软组织感染、活动性神经梅毒、肢体水肿、贫血、CD4计数下降、淋巴细胞计数下降、中性粒细胞计数下降；在3级不良事件中，患者常合并有其他疾病或使用合并药物治疗[42]。

需要注意的是，治疗方式上，PD-1抑制剂联合放射治疗在HIV阳性NSCLC患者中报道出现引起严重的心包腔积液及间质性肺炎导致患者死亡[45]，因而联合治疗的指证尚需更加严密的评估。且HIV患者使用多种抗病毒药物，接受癌症治疗的艾滋病患者需要密切监测潜在的药物相互作用和毒性。本综述中对HIV合并癌症患者使用PD-1抑制剂时，大多数的患者CD4细胞水平在200个/μl及以上，对CD4细胞小于50个/μl使用PD-1抑制剂报道甚少，因此使用时需密切监测淋巴细胞计数、病毒载量等情况。

4 小结

HIV感染者大多存在免疫缺陷，而PD-1对HIV的潜伏感染以及HIV病毒库细胞的耗竭有推进作用；在肿瘤患者中，PD-1与PD-L1结合促使肿瘤细胞发生免疫逃逸；理论上HIV合并癌症患者更具有使用PD-1/PD-L1抑制剂的指征。但临床上，对于HIV患者免疫缺陷状态可能引起的未知不良反应，限制了PD-1/PD-L1抑制剂在HIV患者中的使用。而多项研究显示PD-1抑制剂在HIV患者中具有良好的反应性，且并未加重HIV感染者淋巴细胞减少及HIV病毒复制增加，治疗相关不良反应可控。因此，PD-1/PD-L1抑制剂在HIV感染者中并非禁忌且值得进一步探究。

利益冲突声明：

所有作者均声明不存在利益冲突。