奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂杂质分析

【摘要】目的：对奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂产生的杂质进行分析。方法：LC-MS法，辛烷基键合硅胶柱。结果：经LC-MS数据分析，奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂共产生5种杂质。结论：该方法能推断出样品中杂质的结构和来源。

【关键词】奥美拉唑碳酸氢钠；LC-MS；杂质分析

【DOI编码】10.3969/j.issn.1674-4977.2024.04.006

Analysis of Impurities in Sodium Bicarbonate Dry Suspension

PAN Li， ZHONG Kanzhi

（Haikou Pharmaceutical Factory Co.， Ltd.， Haikou 570311， China）

Abstract： Objective： To analyze the impurities produced by forced degradation of omeprazole sodium bicarbonate dry suspension. Methods： Silica gel column is bonded with octyl by LC-MS method. Results： By LC-MS spectrum analysis， 5 impurities are produced of omeprazole sodium bicarbonate. Conclusion： This method can infer the structure and source of the impurities in the sample.

Keywords： omeprazole sodium bicarbonate； LC-MS； impurity analysis

奥美拉唑是一种取代苯并咪唑类质子泵抑制剂，可通过特异性抑制胃壁细胞质子泵，减少胃酸分泌。奥美拉唑在酸性条件下不稳定，极易被胃酸降解。奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂是一种速释干混悬剂配方，其中包括了抑酸成分（碳酸氢钠），可以增加胃酸的pH值从而保护奥美拉唑不被酸降解。

1仪器与试药

安捷伦公司的Agilent 6540 LC/MS，色谱柱：辛烷基键合硅胶柱（4.6 mm×250 mm，5μm），色谱乙腈，水，样品（200711批）。

2杂质分析

2.1色谱条件

流动相A：0.01 mol/L乙酸铵（调节pH值至6.9）；流动相B∶乙腈-水（80∶20）；进样量：20μL；检测波长：280 nm；柱温：40℃；流速：1.0 mL/min。梯度洗脱程序见表1。

2.2质谱条件

离子源：ESI源（+）、（-）；去溶剂气：N2；干燥气温度： 300℃；干燥气流速：5 L/min；鞘气温度：350℃；鞘气流速：5 L/min；雾化气压力：45 psig（约310 kPa）；扫描范围：80～1000。

2.3实验操作

1）杂质混合溶液的制备

精密称取杂质A对照品1.01 mg、杂质B对照品1.05 mg、杂质C对照品0.98 mg、杂质D对照品0.95 mg、杂质E对照品0.95 mg、杂质F对照品1.03 mg、杂质G对照品0.99 mg、杂质H对照品1.06 mg、杂质I对照品1.03 mg，置于同一10 mL量瓶中，加溶剂（流动相A∶流动相B=75∶25）溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取上述溶液1.0 mL置于100 mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。

2）样品

溶剂：流动相A∶流动相B=75∶25。

空白辅料溶液的制备：按处方配制不含奥美拉唑的空白辅料溶液，称取空白辅料约1.8 g，置于50 mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

供试品溶液的制备：取本品适量（约相当于奥美拉唑10 mg）置于50 mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

光照降解供试品溶液的制备：取本品适量（约相当于奥美拉唑10 mg）置于50 mL量瓶中，加30 mL溶剂溶解，在4500 lx日光灯下放置24 h后，加溶剂定容，滤过，取续滤液。

氧化降解供试品溶液的制备：取本品内容物适量（约相当于奥美拉唑10 mg）置于50 mL量瓶中，加30 mL溶剂溶解，加30%过氧化氢0.5 mL，放置0.5 min，加溶剂定容，滤过，取续滤液，配制完成后应迅速进样。

高温降解供试品溶液的制备：取本品适量（约相当于奥美拉唑10 mg）置于50 mL量瓶中，加30 mL溶剂溶解，在水浴中放置0.5 h，取出，放冷，加溶剂稀释至刻度，滤过，即得。

酸降解供试品溶液的制备：取本品1袋置于容量瓶中，用胶头滴管加0.1 mol/L盐酸48滴，室温放置5 min，加溶剂稀释至50 mL，滤过。

碱降解供试品溶液的制备：取本品1袋置于容量瓶中，加30 mL溶剂溶解，加5.0 mol/L氢氧化钠溶液1 mL，放置4 h，用 5.0 mol/L盐酸溶液调节pH值至中性，加溶剂稀释至50 mL，摇匀，取续滤液。

制备以上各破坏溶液时同步制备其空白辅料破坏溶液。

取上述溶液适量加入自动进样瓶中，按设定程序进行LC-MS测试。奥美拉唑主要杂质峰数据见表2。奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂LC-MS主要杂质峰数据见表3。

2.4杂质解析

经LC-MS数据分析，奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂样品共产生5个杂质，参考国内外相关文献，以及奥美拉唑裂解规律，推断出其杂质结构。

样品中产生了UNIMP-9、杂质D、杂质C、UNIMP-12、杂质E共5个杂质。通过高温、光照、酸、碱、氧化破坏的结果得出，只有杂质D在破坏条件下有不同程度的增大，表明其为降解杂质，且杂质D仅在氧化条件下变化较为明显，表明其为氧化杂质；依据UNIMP-9的结构推断，其可能为合成中间体杂质C在进行下一步反应时产生的杂质，UNIMP-12则为奥美拉唑氮原子甲基化的产物，因此二者均为合成过程中产生的工艺杂质；而杂质E作为奥美拉唑吡啶环上氮原子氧化的产物极不稳定，在高温、光照、酸、碱条件下均会消失，仅在氧化条件下存在，这也进一步证实了杂质E为合成过程中产生的工艺杂质。依据奥美拉唑裂解规律，参考国内外相关文献，样品中杂质的产生途径大概有以下几种。

3结束语

本次通过高温、强光、氧化、酸、碱破坏研究考察了奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂的杂质情况，通过液相质谱对其结构进行确证，进而推断出样品中杂质的来源。杂质D为降解杂质，UNIMP-9及UNIMP-12为工艺杂质，杂质C为合成中间体杂质，杂质E为氧化杂质。

【参考文献】

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典：2020年版四部[M].北京：中国医药科技出版社，2020.

[2]成海平.化学药物质量控制分析方法验证的原则和要求[J].中国新药杂志，2009，18（8）：688-689，698.

[3]张哲峰.药物杂质研究中风险控制的几个关键问题[J].现代药物与临床，2010，25（5）：327-333.

【作者简介】

潘丽，女，1984年出生，高级工程师，学士，研究方向为药物分析。

（编辑：侯睿琪）