大剂量、常规剂量糖皮质激素治疗新型冠状病毒感染重症临床对比观察

张鸽，苏琳，吴雯雯，乔青，高顺翠，张彦梅，张艳

济南市第四人民医院呼吸与危重症医学科，济南 250000

新型冠状病毒感染是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV2）引起的大流行感染。2020年1月12日该新型冠状病毒被世界卫生组织（World Health Organization，WHO）命名为“2019 新型冠状病毒（2019 nCoV）”［1］。自2019年12月，该疾病的第一例病例在中国武汉出现，并迅速蔓延至全球，感染了数百万人［2］。基于我国新型冠状病毒感染人群基数较大，高危人群多，重型、危重型新型冠状病毒感染救治问题亟需关注。研究［3-4］显示，“细胞因子风暴”被认为是新冠严重程度的关键发病机制，这也是免疫调节剂用于新冠治疗的原因。2023年1月5日及13日，国家卫生健康委员会办公厅发布了《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》［5］、《新型冠状病毒感染重症病例诊疗方案（试行第四版）》，其中对治疗方案中的糖皮质激素使用均有明确推荐。国内外专家共识、指南也一致认可系统性糖皮质激素在新冠病毒感染重症患者中的疗效［6］，且有多项研究［7-9］表明接受吸氧治疗或更高水平呼吸支持的住院新型冠状病毒感染患者，推荐使用皮质类固醇，其中地塞米松（6 mg，1 次/天，疗程≤10 d）为推荐的糖皮质激素应用方案。但自2020年新型冠状病毒感染流行以来，各研究中激素治疗新型冠状病毒感染的方案有很大差异，包括激素使用的时机、剂量、疗程等始终未能达成一致。部分研究结果显示，与常规剂量相比，应用大剂量［地塞米松≥12 mg（1 次/天）或其他同当量的激素］糖皮质激素治疗的新型冠状病毒感染重症患者获益更多。北京协和医院黄慧教授在最新文献［10］中也提出，在综合诸多关于新型冠状病毒感染重症的临床试验以及临床实践来看，新型冠状病毒感染重症患者治疗中的糖皮质激素方案亟需个体化。基于此，我们对比观察了在济南市第四人民医院呼吸与危重症医学科接受大剂量和常规剂量糖皮质激素治疗的新型冠状病毒感染重症患者的临床效果，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2023年5月1日—6月20日在济南市第四人民医院呼吸与危重症医学科住院的新型冠状病毒感染重症患者48 例。纳入标准：①年龄＞18岁；②实时荧光RT-PCR 检测新型冠状病毒核酸阳性；③符合国家卫生健康委员会颁发的《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》的诊断标准。患者均接受俯卧位通气、抗病毒、呼吸支持、维持水电解质平衡、抗凝、必要时抗感染及脏器支持等标准治疗。在标准治疗的同时，27 例患者应用地塞米松5～7.5 mg（或同当量的其它激素）治疗，记为对照组；21 例患者应用地塞米松10～15 mg（或同当量的其它激素）治疗，记为观察组。观察组男14 例、女7例，年龄（74.90± 2.08）岁，淋巴细胞（0.67±0.06）×109/L，血糖（8.61± 0.87）mmol/L，氧合指数（201.19± 14.21）mmHg，合并高血压8 例、冠心病10 例、糖尿病8 例。对照组男19 例、女8 例，年龄（73.93± 1.78）岁，淋巴细胞（0.79± 0.08）×109/L，血糖（8.53± 0.34）mmol/L，氧合指数（209.25±11.08）mmHg，合并高血压14 例、冠心病13 例、糖尿病10 例，两组患者临床资料具有可比性（P均＞0.05）。本研究方案得到医院伦理委员会的批准，批准文号LL20230035。

1.2 糖皮质激素治疗方案 在确诊为重症病程的第1 天，两组患者均接受糖皮质激素治疗。对照组使用地塞米松5～7.5 mg（或同当量的其他激素，每天一次）治疗；观察组使用地塞米松10～15 mg（或同当量的其他激素，每天一次）治疗3～5 d，继而减量为地塞米松5～7.5 mg（或同当量的其他激素，每天一次）治疗3～5 d。根据患者病情恢复情况，决定糖皮质激素应用总时间及疗程。为明确观察激素的免疫抗炎作用，合并其它免疫抑制剂如妥珠单抗、巴瑞替尼者排除在外。

1.3 两组患者临床疗效指标观察 ①炎症指标：采集患者应用地塞米松治疗前及治疗3天后的空腹静脉血，采用免疫透射比浊法检测CRP，采用电化学发光法检测IL-6和铁蛋白。②体温恢复为正常所需要的总天数：记录两组患者体温恢复为正常所需要的总天数，以体温＜37.3 ℃为体温恢复正常。③住院总天数：记录患者病情好转出院的住院总天数。④28天全因死亡率：统计两组患者住院28天内的全因死亡率，死亡率=死亡人数/入组总人数×100%。⑤住院期间合并真菌感染率：依据2019 EORTC/MSG真菌病诊断第三版指南进行临床拟诊及确诊，统计两组患者住院期间合并真菌感染率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 26.0 统计软件。计量资料呈正态分布时以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；计量资料呈非正态分布时以中位数［M（P25，P75）］表示，比较用U检验；计数资料比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者治疗前、治疗3 天后炎症指标比较见表1。由表1可知，与治疗前相比，观察组患者治疗3天后血清CRP、IL-6 水平均降低，且观察组治疗3 天后血清CRP、IL-6水平均低于对照组（P均＜0.05）。

表1 两组患者治疗前、治疗3天后炎症指标比较

观察组患者体温恢复为正常所需要的总天数为（2.00± 0.46）d，对照组患者体温恢复为正常所需要的总天数为（4.48± 1.04）d，两组相比，P＜0.05。观察组住院总天数为（12.19± 1.30）d，对照组住院总天数为（13.92± 1.40）d，两组相比，P＞0.05。观察组28天全因死亡率为4.76%，对照组28天全因死亡率为11.11%，两组相比，P＞0.05。观察组患者住院期间合并真菌感染率为38.10%（8/21），对照组患者住院期间合并真菌感染率为29.62%（8/27），两组相比，P＞0.05。

3 讨论

SARS-CoV-2 病毒的原始菌株及变异株已经引起几波COVID-19 的流行，并且可能出现新的变异株并引起传播。这3年来新冠疫情时有反复，流行趋势呈地域化聚集。新型冠状病毒感染诊疗方案已更新至试行第十版，但对于重型、危重型病例的救治方案，仍需要临床医生重点关注。据2023年6月15日中国疾控中心发布的全国新型冠状病毒感染疫情情况显示，5月1日—31日，全国新增重型病例2777例，死亡164例，是比较值得警惕的数据。糖皮质激素治疗新型冠状病毒感染重症病例的有效性已得到明确肯定，关于糖皮质激素的应用数据相关文献也相继发表。Cochrane 数据库的系统性回顾分析发现，糖皮质激素能改善因新冠住院患者的全因病死率，大剂量［地塞米松≥12 mg（1 次/天）或其他同当量的激素］组与低剂量［地塞米松6～8 mg（1 次/天）或其他同当量的激素］组比较，前者能降低30 d内的全因病死率［11-12］。PINZÓN 等［13］发现，大剂量及长疗程激素（甲泼尼龙250～500 mg，1 次/天×3 天，序贯泼尼松50 mg，1 次/天×14 天）对于氧疗的COVID-19患者较接受推荐剂量地塞米松［6 mg，1 次/天×（7～10）天］的COVID-19 患者获益更多，病情改善时间缩短，转ICU 的机会降低，CRP 水平明显改善。GRANHOLM 等［14］发现，与地塞米松6 mg 组相比，12 mg 组可使新型冠状病毒感染重症患者（鼻导管吸氧≥10 L/min）获益更多、激素相关不良反应更低。

在最近发表的一项住院慢性阻塞性肺病急性加重（Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD）患者的试验［15］中，与采用固定剂量的全身糖皮质激素相比，量身定制剂量的糖皮质激素治疗的成功率更高，这预测了在AECOPD治疗中糖皮质激素的最佳应用方案与体质量、既往使用糖皮质激素、炎症标志物、症状负担相关。黄慧教授［10］认为新型冠状病毒感染糖皮质激素的起始量选择也需关注多种因素，该文献指出应综合关注如下因素：①人口学特征、BMI、基础病、是否存在免疫抑制的基础（比如使用免疫抑制剂、器官移植后抗排异治疗、恶性肿瘤的系统性治疗）；②患者肺内病变的严重程度及肺炎进展的速度、全身炎症状态；③是否合并使用托珠单抗、巴瑞替尼等其它免疫抑制剂。本临床研究根据炎症因子、胸部CT 等，在基础治疗上观察组初始给予10～15 mg 地塞米松（或同当量的其它激素）治疗，根据病情减量，在炎症指标下降及体温控制方面取得较好的效果。

新型冠状病毒感染早期会出现白细胞正常或下降，淋巴细胞计数减少，此现象在新型冠状病毒感染的诊疗方案中作为临床症状之一。本研究中，患者基线资料显示淋巴细胞均值［（0.67～0.79）×109/L］在正常均值［（0.8～4.0）×109/L］以下。研究［16］显示，早期测定淋巴细胞及T 淋巴细胞亚群有助于判断病情轻重和预后，对临床治疗有一定的指导价值，对T淋巴细胞亚群的影响也是本团队以后的研究项目之一。本研究结果显示，患者入院时合并血糖升高，平均血糖水平在8.5 mmol/L 左右，与新冠感染重症患者合并基础疾病如合并糖尿病比例高有关。另外，COVID-19 感染本身可引起血糖升高，其病理学机制尚不清楚。有文献［17］显示，COVID-19患者的胰岛素抵抗是血糖升高的原因，另外SARS-CoV-2破坏脂肪细胞，引起脂联素表达减少，从而导致血糖升高，这势必导致患者住院时间延长，因此需要我们临床医生给予高度关注并给予及时处理。

本研究中，部分重症病例出现真菌感染，特别是观察组真菌感染发病率达38.10%，需要临床医生注意甄别，并做出及时的抗真菌治疗方案。研究［18］显示，感染SARS-CoV-2并表现出高血糖的个体住院时间更长，患急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）的风险更高，死亡率也更高。在继发的二重感染中，COVID-19相关肺曲霉病（COVID-19-associated pulmonary aspergillosis， CAPA）和COVID-19 相关毛霉病（COVID-19-associated mucormycosis， CAM）报道越来越多，新型冠状病毒和真菌感染的共同发病机制包括SARS-CoV-2 感染后组织屏障的破坏、肺泡间隙损伤、呼吸上皮和内皮细胞损伤以及重型COVID-19 期间高炎症状态及免疫失调，亦与应用糖皮质激素相关。在多项研究［19-20］中发现，新冠后真菌感染与糖皮质激素等免疫抑制剂应用相关。新型冠状病毒感染重症患者多为高龄，病毒合并真菌感染无疑加重了治疗难度，且区分COVID-19 相关肺真菌感染与同时发生的细胞因子风暴存在一定的难度。因此及时发现和治疗新型冠状病毒感染同时合并的真菌感染非常重要。值得注意的是，本研究结果显示，不同剂量糖皮质激素对真菌感染的发生率并没有显著差异。

综上所述，与常规剂量糖皮质激素治疗相比，接受大剂量糖皮质激素治疗的新冠病毒感染重症患者炎症指标更低，体温恢复正常所需时间缩短，且不增加住院总天数、28 天全因死亡率、住院期间合并真菌感染率。故对于炎症指标升高的新型冠状病毒感染重症患者在治疗过程中可以尝试早期大剂量短疗程使用。但由于本研究样本量较小且观察时间较短，其结论尚需长时间、多中心、大样本量研究进一步验证。